强有力的肺癌新药宗格替尼（Zongertinib）

　　宗格替尼（Zongertinib，BI1810631）是勃林格殷格翰公司研发的一种小分子HER2共价抑制剂，已被美国FDA授予快速通道资格认定，以及在中国NMPA纳入优先审评，用于成人携带HER2激活突变且既往接受过系统治疗的不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。

　　※体外研究

　　宗格替尼对HER2驱动的细胞系（包括突变、融合、过表达）表现出纳摩尔级别的抗增殖活性，通过抑制HER2磷酸化阻断MAPK和PI3K通路，诱导细胞周期阻滞和凋亡。波齐替尼是一种泛ERBB抑制剂，会同时抑制HER2和EGFR（包括野生型和突变型），导致较高的毒性。而宗格替尼在HER2YVMA依赖的细胞中表现出更强的抑制活性，同时对EGFRWT、EGFRdel19和EGFR790M的抑制作用显著低于波齐替尼。这种选择性优势使宗格替尼能够在HER2驱动的肿瘤中发挥更强的抗肿瘤活性，同时减少EGFR相关的副作用（皮疹和腹泻），见图1。

　　在携带HER2突变体驱动PDX模型中，包括NSCLC（HER2YVMA插入突变）、胆管癌（SDC4-NRG1融合）和乳腺癌（V777LHER2突变），宗格替尼显示出显著的抗肿瘤活性，且没有明显的EGFR相关毒性。此外，宗格替尼在HER2突变体NSCLC细胞系中表现出对HER2靶向抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗耐药性的克服能力。

　　※一期临床研究进展

　　1b期研究（BeamionLUNG-1）针对HER2突变NSCLC患者评估了宗格替尼的疗效和安全性，研究共分为五个队列，见图2。最近AACR2025年会和NEJM报道了其中1，3，5队列的临床结果。

　　（1）队列1

　　目标人群：既往接受过治疗的HER2激酶域突变晚期或转移性非鳞状NSCLC患者。

　　治疗方案：患者初始随机分配接受宗格替尼每日一次120mg或240mg剂量，后期基于中期分析统一调整为120mg。

　　基线特征：75例接受宗格替尼每日一次120mg的患者的中位年龄62岁，女性68%，65%无吸烟史，脑转移37%，肝转移23%，92%经化疗，76%经免疫治疗，9%经HER2靶向治疗。HER2突变类型（主要为A775_G776insYVMA57%和P780_Y781insGSP11%，其它32%）。

　　临床疗效：客观缓解率71%，疾病控制率96%，中位缓解持续时间14.1个月，中位无进展生存期12.4个月。

　　安全性：接受120mg剂量宗格替尼治疗的75例患者中，73名患者报告了与药物相关的不良事件，17%出现了3级或以上与药物相关的不良事件，最常见的为ALT水平升高（8%）和AST水平升高（5%）。1名患者（1%）出现了4级与药物相关的不良事件，包括ALT水平升高和疑似药物性肝损伤。此外，7名患者（9%）出现了致命性不良事件，但研究者认为这些事件均与宗格替尼无关（5例为恶性肿瘤进展，1例为疾病进展，1例为急性呼吸衰竭）。没有报告任何与药物相关的间质性肺病或与间质性肺病相关的毒性事件。

　　总共有42名患者（56%）出现了与药物相关的腹泻，其中48%为1级，7%为2级，1%为3级。所有与药物相关的皮疹（33%）均为1级（24%）或2级（9%）。因不良事件，7%导致减量，3%导致永久停药。

　　队列1中另外55例接受宗格替尼每日一次240mg剂量的患者，客观有效率84%，中位缓解持续时间9.7个月，中位无进展生存期10.9个月。

　　（2）队列3

　　目标人群：既往接受过治疗的HER2突变（非激酶域突变）晚期或转移性非鳞状NSCLC患者。

　　治疗方案：宗格替尼初始每日一次240mg，后期调整为120mg。

　　临床疗效：客观缓解率30%（6例）。

　　（3）队列5

　　目标人群：既往接受过HER2ADC治疗的HER2突变晚期或转移性非鳞状NSCLC患者。

　　治疗方案：宗格替尼初始每日一次240mg，后期调整为120mg。

　　临床疗效：客观缓解率48%（16例），中位缓解持续时间5.3个月，中位无进展生存期6.8个月。其中有22例患者之前接受过德曲妥珠单抗治疗，确认的客观缓解率为41%。

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