新一代KRAS G12C抑制剂百花齐放，开辟KRAS G12C突变NSCLC治疗新路径

　　2025年美国癌症研究协会(AACR)年会于4月25日至30日在芝加哥盛大召开。作为全球肿瘤研究领域最具影响力的学术盛会之一，大会始终致力于推动癌症早期发现、机制解析及治疗创新的前沿探索，每年汇聚全球顶尖智慧共绘抗癌蓝图。在本次年会上，涌现了多种新一代KRAS G12C抑制剂及联合治疗策略，为KRAS G12C突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来更多选择。

　　CT022 / 1—Divarasib联合migoprotafib治疗KRAS G12C阳性NSCLC

　　研究背景

　　Divarasib(GDC-6036)是一种口服、高效、选择性的新一代KRAS G12C抑制剂，已在KRAS G12C阳性NSCLC患者中作为单药治疗显示出显著的临床活性和良好的耐受性。临床前研究表明，抑制SHP2可以增加KRAS-GDP的占有率，从而增强KRAS G12C抑制剂的抗肿瘤效果。本文报告divarasib联合migoprotafib(GDC-1971;SHP2抑制剂)治疗NSCLC患者的临床疗效和安全性数据。

　　研究方法

　　在这项正在进行的I期研究(NCT04449874)中，患者每日接受200 mg或400 mg的divarasib联合20 mg、40 mg或60 mg的migoprotafib口服治疗，直至出现不可耐受毒性或疾病进展。研究终点包括初步抗肿瘤活性(根据RECIST v1.1标准)、安全性(根据NCI-CTCAE v5标准)和药代动力学分析。在治疗第1周期第1天和第3周期第1天进行循环肿瘤DNA(ctDNA)分析。

　　研究结果

　　截至2024年4月1日，共有74例NSCLC患者接受divarasib联合migoprotafib治疗，其中48例患者既往未接受过KRAS G12C抑制剂治疗。患者既往中位全身治疗线数为2线(范围：0-7)，中位治疗持续时间为7.2个月(范围：0.3-26.0)。

　　在48例既往未接受过KRAS G12C抑制剂治疗的患者中(基线时均存在可测量病灶)，经确认的客观缓解率(ORR)为43.8%，中位无进展生存期(PFS)为15.2个月(95%CI：8.4-NE)。与单药divarasib治疗相似，联合治疗组在第3周期第1天观察到ctDNA水平下降。

　　总体而言，70例(94.6%)患者发生至少1例治疗相关不良事件(TRAE)，最常见的TRAE(≥15%)包括腹泻、恶心、呕吐、外周水肿、血肌酸磷酸激酶升高、疲劳、淀粉酶升高、天冬氨酸转氨酶(AST)升高和丙氨酸转氨酶(ALT)升高。32例(43.2%)患者发生3-4级TRAE，其中腹泻11例(14.9%)，ALT升高4例(5.4%)，肺炎、血小板减少和中性粒细胞减少各3例(4.1%)。未发生5级TRAE。23例(31.1%)患者因TRAE降低divarasib剂量，32例(43.2%)降低migoprotafib剂量。2例(2.7%)患者因TRAE停用divarasib，5例(6.8%)停用migoprotafib。

　　联合用药时divarasib与migoprotafib的药代动力学特征与各自单药治疗时相似。

　　研究结论

　　Divarasib联合migoprotafib在KRAS G12C阳性NSCLC患者中显示出令人鼓舞的疗效和可控的安全性。

　　CT138 / 4—HS-10370治疗KRAS G12C突变晚期实体瘤

　　研究背景

　　HS-10370是一种选择性、共价、口服生物可利用的KRAS G12C抑制剂。本文报告了HS-10370-101研究(NCT05367778)人体I期试验的最新结果，该研究评估了HS-10370单药治疗的疗效、安全性、耐受性和药代动力学特征。

　　研究方法

　　研究纳入晚期或转移性实体瘤患者。患者每日口服一次HS-10370(200-1600 mg)，直至疾病进展、不耐受或撤回同意。剂量递增采用"滚动6"设计，主要终点包括安全性和耐受性，次要终点包括药代动力学特征和疗效评估。

　　研究结果

　　截至2024年11月25日，研究共纳入63例晚期实体瘤患者，57例携带KRAS G12C突变，其中48例为NSCLC、8例为结直肠癌(CRC)，1例为胰腺癌。中位随访时间为16.7个月。

　　1)在48例可评估疗效的KRAS G12C突变NSCLC患者中，研究者评估的未确认ORR(uORR)为62.5%，确认ORR(cORR)为54.2%，疾病控制率(DCR)为93.8%。中位缓解持续时间(DoR)和中位PFS分别为13.5个月和11.3个月。

　　2)在22例接受HS-10370≥400 mg QD一线治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者中，uORR达77.3%，cORR为72.7%，DCR为95.5%，中位DoR和中位PFS分别为9.7个月和11.1个月。

　　3)在19例接受HS-10370≥400 mg QD二线及以上治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者中，uORR为57.9%，DCR为94.7%，中位DoR和中位PFS分别达20.3个月和12.5个月。

　　4)在5例可评估疗效的KRAS G12C突变CRC患者中，cORR为60%，DCR为80%，中位PFS为7.8个月。

　　安全性方面，81%患者出现TRAE。发生率≥10%的TRAE包括AST升高(28.6%)、ALT升高(28.6%)、贫血(25.4%)、腹泻(17.5%)、体重增加(14.3%)、食欲下降(12.7%)、皮疹(12.7%)、高甘油三酯血症(11.1%)、恶心(11.1%)、乏力(11.1%)和窦性心动过速(11.1%)。3级TRAE发生率为22.2%，未报告4级或5级TRAE。最常见的3级TRAE为AST升高(3.2%)、QT间期延长(3.2%)和肌酸激酶升高(3.2%)，发生率较低，其余3级TRAE均为孤立事件。TRAE导致给药中断、减量和终止治疗的发生率分别为11.1%、7.9%和1.6%。

　　研究结论

　　延长随访后，HS-10370在晚期KRAS G12C阳性实体瘤患者中持续表现出显著且持久的抗肿瘤活性，且耐受性良好。

　　CT266—新一代KRAS G12C抑制剂D3S-001单药治疗KRAS G12C抑制剂耐药的NSCLC

　　研究背景

　　第一代KRAS G12C抑制剂的耐药机制具有多样性，既往研究数据显示其异质性特征表现为治疗后出现多重亚克隆事件。G12C靶标结合(TE)不完全及KRAS G12C抑制剂诱导的G12C扩增是第一代KRAS G12C抑制剂的主要耐药机制。D3S-001作为新一代KRAS G12C抑制剂，在现有的研究中展现出更强效、更快速且完全的TE特性，能更有效地清除活性KRAS突变蛋白。临床前研究中，D3S-001在对sotorasib和adagrasib耐药的异种移植模型中实现了肿瘤消退。I期研究显示其在NSCLC、CRC和胰腺导管腺癌(PDAC)中安全性良好且具有早期疗效潜力。本文报道一项正在进行中的针对KRAS G12C抑制剂耐药NSCLC患者的II期试验(NCT05410145)的初步结果。

　　研究方法

　　符合入组条件的患者为经历史检测确认KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，若既往接受过1种KRAS G12C抑制剂治疗(达到CR/PR或SD≥6个月)后出现影像学或临床证实的疾病进展(PD)。本队列中，患者接受600mg的D3S-001每日一次单药治疗。研究的主要终点包括疗效、安全性及液体活检ctDNA动力学特征。

　　研究结果

　　截至2025年2月14日，共入组20例患者。患者既往接受过的治疗包括FDA批准及试验性KRAS G12C抑制剂：7例接受sotorasib、1例adagrasib、12例其他试验性KRAS G12C抑制剂。在先前的治疗中，8例(40%)达到部分缓解(PR)，7例(35%)达到疾病稳定(SD)，5例(25%)最佳缓解(BOR)未知。14例(70%)在治疗进展后直接入组本研究。

　　中位随访4.7个月(范围：1.3-12.8个月)，9例(45%)患者仍在接受治疗。6例(30%)达到PR，中位DOR为8.2个月，DCR为80%，20例中12例(60%)观察到肿瘤缩小。18例(90%)患者出现任意级别TRAE，其中2例(10%)为3级(无≥4级)。

　　在20例患者中，14例(70%)在基线期KRAS G12C ctDNA呈阳性[bG12C(+) ]。显著基线共存突变包括继发性KRAS变异(A146V、R68S及3例G12C扩增)、BRAF、EGFR、NTRK1/2/3、TP53等。在14例bG12C(+)患者中，11例实现了>90% G12C突变等位基因频率(MAF)降低，其中8例完全清除。所有6例影像学应答者均为bG12C(+)，其中5例实现G12C MAF完全清除。值得注意的是，3例KRAS扩增患者中，2例达到PR、1例SD。相反，对D3S-001治疗立即进展的患者携带switch II口袋突变(KRAS R68S)、BRAF V600E、MYC扩增、NTRK2、CDKN2A和PIK3CG等基线基因改变。该结果与临床前观察一致，显示D3S-001在包括KRAS G12C基因扩增在内的KRAS G12C抑制剂耐药异种移植模型中有效。

　　研究结论

　　该研究证实了D3S-001有望突破早期KRAS G12C抑制剂的局限性，解决KRAS G12C抑制剂耐药NSCLC患者未满足的临床需求，为KRAS G12C突变癌症患者提供新的治疗选择。