质子与光子全脑全脊髓照射治疗软脑膜病变的真实世界经验

　　※引言

　　软脑膜病变（LMD）是恶性细胞扩散到脑脊液或包围脑和脊髓的软脑膜的结果。LMD的一种治疗选择是全脑全脊髓照射（CSI），这包括照射所有与脑脊液接触的区域。一项最近的研究表明，使用质子放疗的CSI比光子放疗更适合LMD的治疗。质子CSI允许实现适形的辐射剂量分布，通过减少附近风险器官的辐射暴露，可以显著降低正常组织毒性。关于光子CSI用于LMD的数据很少。在与同事讨论这个问题时，似乎对光子CSI的主要担忧是与血细胞减少相关的严重毒性的潜在风险。我们研究的目的是比较光子与质子CSI治疗LMD后的血液毒性和生存情况。

　　※放疗方案

　　患者接受质子或光子CSI治疗由主治医生自行决定。模式选择取决于多种患者和疾病特异性因素，包括表现状态、神经系统症状负担、神经系统症状起病时间、系统性疾病控制情况及预后。临床靶体积（CTV）包括整个大脑和硬脑膜囊，利用辐射计划的计算机断层扫描（CT）进行勾画。对于所有CTV，使用统一的5毫米CTV至计划靶体积扩展余量。光子CSI治疗计划使用调强放射治疗（IMRT）以及后野或后斜脊柱野，通过动态多叶准直器进行接合羽化。质子CSI治疗计划使用扫描束质子治疗，采用后脊柱野，带有前倾和后倾顶点，或后颅骨野。进行了鲁棒性评估，考虑了脑CTV的3毫米设置不确定性和硬脑膜囊CTV的5毫米设置不确定性。质子范围不确定性通过模拟±3%的范围变化来处理。在光子和质子技术中，野间上-下方向的羽化接合长度至少为6厘米，确保接合区域每毫米纵向错位剂量变化小于2%（最佳≤1%）。质子和光子CSI的剂量方案均为30GY/10。

　　※评估方法

　　患者在治疗期间每5次分数至少由放射肿瘤学医生评估一次急性毒性。实验室检查，包括全血细胞计数，进行了回顾性审查。基线毒性定义为CSI开始前30天内发生的毒性，而CSI完成后30天内发生的毒性被视为CSI后毒性。急性毒性分级使用国家癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAE）第5.0版进行评估。研究的首要终点是CSI可能引起的严重急性血细胞减少症。严重急性血细胞减少症定义为CSI后以下细胞系的CTCAE≥3级减少：血红蛋白、血小板计数、白细胞计数、中性粒细胞计数或淋巴细胞计数。基线前已存在的CTCAE≥3级血细胞减少症从分析中排除。完成放疗后，患者的随访频率由主诊肿瘤医生自行决定。

　　※患者基线特征

　　2021年1月至2024年2月，36例成人LMD患者在梅奥诊所放射肿瘤科接受了质子或光子CSI。质子CSI27例，中位年龄59.4岁，女性66.7%，乳腺癌10例，肺癌7例，黑色素5例，血液恶性肿瘤2例，其它恶性肿瘤3例，确诊LMD至CSI中位时间20天。光子CSI9例，中位年龄60岁，女性66.7%，乳腺癌2例，肺癌3例，血液恶性肿瘤2例，其它恶性肿瘤2例，确诊LMD至CSI中位时间10天。

　　※急性血液学毒性

　　质子CSI导致的急性血液学毒性小于光子CSI，但没有显著性差异，见表1。

　　※总生存期

　　至患者死亡的总随访时间中位数为6.5个月。质子组和光子组的中位总生存期分别为3.0个月和1.7个月，无显著差异。在质子组中，3个月和6个月的总生存率分别为51.9%和29.6%。在光子组中，3个月和6个月的总生存率均为50.0%。按组织学分层时，乳腺癌或非小细胞肺癌（NSCLC）诊断与所有其他组织学相比，总生存期无显著差异（4.0个月vs2.5个月，HR，0.81；p=.59）。从LMD诊断到开始放疗的时间或从放疗模拟到开始放疗的天数与总生存期无显著差异。

　　※讨论

　　CSI是一种有效的治疗方法，用于改善LMD相关的神经系统症状。此外，有随机数据表明，质子CSI可能导致预后改善。Yang等人提供了2期证据，证明质子CSI在乳腺癌或NSCLC来源的LMD患者中比标准累及野放疗具有生存益处（11.3个月vs4.9个月，p=.04）。此外，质子CSI提供其他潜在益处，例如由于缺乏前部器官的出口剂量而减少急性毒性。在他们的中期分析中，Yang等人报告了使用质子CSI的有利毒性特征，没有5级毒性，不常见的4级淋巴细胞减少症（17%），以及罕见的3级毒性，如恶心（3%）、呕吐（3%）、头痛（3%）和虚弱（3%）。然而，该研究的对照组是基于光子的局部放射治疗，并未针对整个颅脊轴。到目前为止，据我们所知，还没有LMD研究直接比较质子和光子CSI在急性血液毒性或预后方面的差异。

　　我们研究的结果支持这样一个结论，即模式类型（质子或光子）不会显著改变CSI治疗LMD导致的严重血液毒性的发生率。

　　质子CSI的主要局限性是相对不可及性、质子中心等待名单以及延长的治疗规划时间表。截至2021年，美国仅有37个质子中心，包括我们机构的质子中心，这是5个州地区唯一的质子中心。一般来说，由于LMD相关的发病率和死亡率，需要尽快开始治疗LMD患者。在我们的研究中，从辐射模拟到治疗开始的平均时间，光子组为4天，而质子组为10天。尽管平均延迟1周开始治疗，质子CSI组的总生存期没有显著差异。尽管质子放射治疗的规划时间更长，但患者似乎不会在预后上受到损害。然而，获得质子中心的途径仍然是一个重大问题。随着美国质子中心的持续开设，患者的途径有望改善，并导致治疗延迟缩短，这可能在该人群中导致更好的预后。

　　在我们研究的两个组中，总生存期都很差，质子组的中位总生存期仅为3个月，光子组为1.7个月。与Yang等人的队列相比，我们队列的生存期要短得多。后者研究仅包括乳腺癌或NSCLC患者，而我们的队列要异质得多。我们研究中每个组中乳腺癌或NSCLC患者刚好超过50%，并包括黑色素瘤、血液系统恶性肿瘤和其他可能导致预后较差的侵袭性诊断。我们的目标是拥有一个不基于组织学排除的LMD患者的真实世界队列。然而，尽管样本量小，我们仍进行了亚组分析，按患者是否有乳腺癌或NSCLC与其他组织学进行分层。我们发现，乳腺癌和NSCLC组与其他组织学相比，生存期无差异（中位4.0个月vs2.5个月，p=.59）或中枢神经系统进展（中位8.6个月vs10.1个月，p=.15）。尽管缺乏生存差异，但两个组的生存期仍明显短于Yang等人的队列。一个考虑是提前时间偏差，因为我们的研究从第一次CSI治疗开始评估预后，而Yang等人的研究从随机化开始评估。目前尚不清楚这是否与标准质子CSI规划时间表相结合，可能解释了研究间生存差异。机构间转诊模式的差异也可能导致提前时间偏差。尽管我们队列从LMD诊断到CSI的中位时间，光子组为10天，质子组为20天，但每个组的范围均为数月。此外，由于没有可用的工具来帮助分层LMD患者，最优患者选择具有挑战性。

　　我们的研究有几个局限性。这包括其回顾性设计、单一机构的评估以及样本量小，影响了进行稳健亚组分析的能力。然而，本研究描述了我们机构使用CSI治疗LMD的真实世界经验。

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