通用名：

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苹果酸舒尼替尼胶囊

商品名：

功能主治：

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1）不能手术的晚期肾细胞癌（RCC）2）甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）。3)不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤（pNET）成年患者。

       用法用量：??

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本品治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌的推荐剂量是50mg，每日一次，口服；服药4周，停药2周(4/2给药方案)。对于胰腺神经内分泌瘤，本品推荐剂量为37.5mg，口服，每日一次，连续服药，无停药期。与食物同服或不同服均可。

剂量调整

　安全性和耐受性对于胃肠间质瘤和转移性肾细胞癌，根据患者个体的安全性和耐受性，以12.5mg为梯度单位逐步调整剂量。每日最高剂量不超过75mg，最低剂量为25mg。对于胰腺神经内分泌瘤，根据患者个体的安全性和耐受性，以12.5mg为梯度单位逐步调整剂量。在3期临床试验中使用的最大剂量为每日50mg。根据患者个体的安全性和耐受性情况可能需要中断治疗。CYP3A4强抑制剂（如酮康唑）可增加本品的血浆浓度。建议合并用药时选择对此类酶没有或只有最小抑制作用的药物。如果必须与CYP3A 4强抑制剂合并使用，应考虑降低本品的剂量，最小可至37.5mg每日一次(胃肠间质瘤和肾细胞癌)，25 mg，每日一次（胰腺神经内分泌瘤）（见[药物相互作用]）。CYP3A4诱导剂（如利福平）可降低本品的血浆浓度。建议合并用药时选择对此类酶没有或只有最小诱导作用的药物。如果必须与CYP3A4诱导剂合并使用，应考虑增加本品的剂量，最大剂量不应超过87.5mg，每日一次(胃肠间质瘤和肾细胞癌)，62.5 mg，每日一次（胰腺神经内分泌瘤）。如果增加本品剂量，应仔细监测患者的毒性反应（见[药物相互作用]）。

终末期肾病血液透析患者的剂量调整

终末期肾病血液透析患者无需调整起始剂量。但考虑到与肾功能正常的患者相比暴露量有所下降，可根据安全性和耐受性将维持剂量逐渐在增加至2倍（见（药代动力学））

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本品主要成份为苹果酸舒尼替尼。化学名称为：(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基-5-[(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯苹果酸盐其结构式为：分子式：C22H27FN4O2·C4H6O5分子量：532.6辅料名称：甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮（K-25）和硬脂酸镁

本品为胶囊剂，内容物为黄色至橙色的颗粒或粉末

由于各个临床研究的情况不尽相同，直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的，临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。欧美支持本品上市的关键临床研究的安全性数据：下列数据来自660例受试者，其中胃肠间质瘤（GIST）双盲、安慰剂对照研究（见[临床研究]）中的受试者有202例，晚期肾细胞癌（RCC）阳性药物对照研究（见[临床研究]）中的受试者有375例，胰腺神经内分泌瘤（pNET）安慰剂对照研究（见[临床研究]）中的受试者有83例。舒尼替尼治疗胃肠间质瘤和肾细胞癌受试者的治疗方案为起始剂量50mg，每日一次，口服，服药4周，停药2周（4/2方案）。胰腺神经内分泌瘤受试者的治疗方案为起始剂量37.5mg，口服，每日一次，连续给药，无停药期。胃肠间质瘤（GIST）、晚期肾细胞癌（RCC）或胰腺神经内分泌瘤（pNET）受试者最常见的不良反应（≥20％）是疲劳、乏力、发热、腹泻、恶心、粘膜炎/口腔炎、呕吐、消化不良、腹痛、便秘、高血压、外周水肿、皮疹、手足综合征、皮肤褪色、皮肤干燥、毛发颜色改变、味觉改变、头痛、背痛、关节疼痛、肢端疼痛、咳嗽、呼吸困难、厌食和出血。关于潜在严重的不良反应：肝毒性、左心室功能障碍、QT间期延长、出血、高血压、甲状腺功能不全、肾上腺功能的讨论见[注意事项]。胃肠间质瘤（GIST）、晚期肾细胞癌（RCC）和胰腺神经内分泌瘤（pNET）研究中发生的其他不良反应如下。胃肠间质瘤（GIST）研究A中的不良反应双盲研究中患者的中位治疗持续时间，舒尼替尼组为2个周期（平均为3.0个周期，范围为1-9个周期），安慰剂组为1个周期（平均为1.8个周期，范围为1-6个周期）。舒尼替尼组23例（11％）患者发生了剂量减低，安慰剂组无患者发生剂量减低。舒尼替尼组和安慰剂组分别有59例（29％）患者和31例（30％）患者发生治疗中断；分别有7％和6％的患者因治疗相关的非致死性不良反应而导致永久性停药。在试验的双盲治疗期，两个研究组治疗后出现的大部分不良反应严重程度为1级和2级。舒尼替尼组和安慰剂组报告的治疗后出现的3级或4级不良反应发生率分别为56％和51％。表1比较了两组受试者治疗后出现的常见的（发生率≥10％）不良反应发生率，舒尼替尼组的发生率较高。表1.在试验的双盲治疗期，研究A中舒尼替尼组和安慰剂组GIST受试者治疗后出现的不良反应列表（发生率≥10％）在试验的双盲治疗期，舒尼替尼组和安慰剂组分别有12例（6％）患者和3例（3％）患者发生非粘膜炎/口腔炎性的口腔疼痛；分别有15例（7％）患者和4例（4％）患者发生发色改变；分别有10例（5％）患者和2例（2％）患者发生脱发。表2列出了常见的治疗后出现的实验室检查异常(发生率≥10％)表2.在试验的双盲治疗期，研究A中舒尼替尼组或安慰剂组GIST受试者出现的实验室检查异常（发生率≥10％）中期分析后，该试验揭盲。安慰剂组患者有机会接受开放的舒尼替尼治疗（参见[临床研究]）。对241例随机分至舒尼替尼组的患者，包括139例同时在双盲期和开放期都接受舒尼替尼治疗，舒尼替尼中位治疗时间为6个周期（平均数8.5，范围1-44）。对255例最终接受开放期舒尼替尼治疗的患者，中位治疗期从结束双盲期开始计算为6个周期（平均数7.8，范围1-37）。共有118例（46％）患者需要中断治疗，72例（28％）患者需要减低剂量。20％患者由于出现治疗后不良反应从而永久性停药。开放期接受舒尼替尼治疗患者最常见的3或4级药物相关不良反应为疲劳（10％）、高血压(8％)、乏力(5％)、腹泻(5％)、手足综合症(5％)、恶心(4％)、腹痛(3％)、厌食(3％)、粘膜炎(2％)、呕吐(2％)、甲状腺功能减退(2％)。既往未经治疗的晚期肾细胞癌（RCC）研究中的不良反应晚期肾细胞癌（RCC）研究中，实际接受治疗的患者共735例，舒尼替尼组375例，IFN-α组360例。舒尼替尼组和IFN-α组的中位治疗持续时间分别是11.1个月(范围:0.4-46.1个月)和4.1个月(范围:0.1-45.6个月)。舒尼替尼组和IFN-α组分别有202例(54％)和141例(39％)患者发生治疗中断。舒尼替尼组和IFN-α组分别有194例(52％)和98例(27％)患者需要减低剂量。舒尼替尼组和IFN-α组分别有20％和23％的患者因治疗后出现的不良反应而导致永久性停药。大部分治疗后出现的不良反应均为1或2级。舒尼替尼组和IFN-α组治疗后分别有77％和55％的患者报告有3或4级的不良反应。表3比较了舒尼替尼组和IFN-α组治疗后常见的（≥10％）不良反应。表3.接受舒尼替尼或IFN-α治疗的RCC患者出现的不良反应（发生率≥10％）**不良事件通用术语标准(CTCAE),版本3.0 a舒尼替尼组4级不良反应包括背痛(1％),关节痛(<1％),呼吸困难(<1％)，乏力(<1％),疲劳(<1％),肢痛(<1％)和皮疹(<1％).b IFN-α组4级不良反应包括呼吸困难(1％),疲劳(1％).腹痛(1％)和抑郁(<1％)，c包括肋腹侧疼痛d包括味觉丧失，味觉减退和味觉障碍e包括食欲减退f包括1例5级胃出血g包括抑郁情绪表4列出了治疗后出现的3/4级实验室检查异常。表4接受舒尼替尼或IFN-α治疗的初治RCC患者治疗后出现的实验室检查异常（发生率≥10％）*不良事件通用术语标准(CTCAE),版本3.0 a舒尼替尼组患者4级实验室检查异常包括尿酸（14％），脂肪酶(3％),中性粒细胞(2％)，淋巴细胞(2％)，血红蛋白(2％)，血小板(1％)，淀粉酶（1％），ALT（<1％），肌酸激酶（<1％），肌酐（<1％），血糖升高（<1％），血钙下降（<1％），血磷（<1％），血钾升高（<1％）和血钠下降（<1％）b IFN-α组患者4级实验室检查异常包括尿酸（8％），淋巴细胞（2％），脂肪酶(1％)，中性粒细胞（1％）淀粉酶（<1％），血钙升高（<1％），血糖下降（<1％），血钾升高（<1％）和血红蛋白(<1％)。胰腺神经内分泌瘤3期试验中的不良反应舒尼替尼组治疗中位时间为139天（范围13～532天），安慰剂组为113天（范围1～614天）。舒尼替尼组19例受试者（23％）和安慰剂组4例（5％）受试者持续用药>1年。25例舒尼替尼组受试者（30％）和10例安慰剂组受试者（12％）发生停药。26例（31％）舒尼替尼组受试者和9例（11％）安慰剂组受试者减低剂量。由于不良反应引起的停药率在舒尼替尼组和安慰剂组分别为22％和17％。两个治疗组中的大多治疗相关不良反应为1或2级。舒尼替尼组和安慰剂组分别有54％和50％的受试者报告有3或4级的治疗相关不良反应。表5比较了舒尼替尼治疗组中常见的（≥10％）且相对于安慰剂治疗组较高的治疗相关不良反应的发生率。表6提供了常见（≥10％）的治疗相关实验室检查异常数据。中国人群安全性数据：中国胃肠间质瘤受试者研究A6181177的安全性数据（数据截止至2011年6月15日）以下中国研究数据为初步分析结果，目前尚未得到最终研究结果。A6181177研究是一项单臂、开放、多中心、4期研究，作为批准后承诺研究，目的在于评估苹果酸舒尼替尼作为二线治疗中国甲磺酸伊马替尼治疗后疾病进展或对甲磺酸伊马替尼不耐受的中国胃肠间质瘤（GIST）受试者的疗效和安全性。本研究在中国进行且仍在进行中。受试者服用苹果酸舒尼替尼，50mg，每日一次，连用4周，停用2周（4/2方案），6周为一个治疗周期，重复治疗。研究筛选了62例受试者，60例受试者入组接受治疗。参照研究A6181004为舒尼替尼GIST全球注册研究，为3期、随机、双盲、安慰剂对照研究，比较了舒尼替尼治疗甲磺酸伊马替尼耐药或不能耐受的恶性胃肠间质瘤受试者。该研究在美国，澳大利亚，意大利，英国，法国，新加坡，西班牙，加拿大，荷兰，比利时和瑞典进行。苹果酸舒尼替尼在常规标准治疗中具有安全性和良好的耐受性。常见的治疗中出现的AEs（≥10％）均为舒尼替尼既往报道过的不良事件，包括白细胞减少症、手足综合征、疲乏、中性粒细胞减少症、血小板计数减少、天冬氨酸氨基转移酶升高、血红蛋白减少、皮肤变色、高血压。其中多数不良事件的严重程度为1级或2级，也有一些≥3级的不良事件。研究A6181177中治疗相关的严重不良事件总发生率较低。研究中发生率最高的3种不良事件为白细胞减少症（62.7％）、手足综合征（50.8％）和疲乏（49.2％）。同参照研究A6181004中的受试者比较，舒尼替尼在A6181177研究中国受试者中总的安全性是相似的，至今无非预期的不良事件发生。两个研究安全性方面的差异为：A6181177研究的中国受试者手足综合征、疲乏和一些血液学毒性的发生率略高于西方受试者；中国受试者的胃肠道不良事件发生率低于西方受试者。两个研究的主要安全性结果总结于下表7。总的来说，两个研究中接受舒尼替尼治疗的受试者耐受性良好，不良事件通过中断用药、减量和/或标准治疗是可以控制的。中国肾细胞癌受试者研究A6181132的安全性数据（临床研究报告日期2012年4月28日）A6181132研究是一项单臂、开放、多中心、4期研究，作为批准后承诺研究，目的在于评估苹果酸舒尼替尼一线治疗中国转移性肾细胞癌受试者的疗效和安全性。本研究在中国开展，目前研究已完成。受试者服用苹果酸舒尼替尼胶囊50mg，每日一次，连用4周，停用2周（4/2方案），6周为一个治疗周期，重复治疗。研究入组了105例受试者。参照研究A6181034是一项随机、开放的3期临床试验，比较了舒尼替尼与α-干扰素作为转移性肾细胞癌的一线治疗的疗效。该研究在澳大利亚、巴西、加拿大、法国、德国、意大利、波兰、俄罗斯、美国、英国和西班牙的研究中心进行。A6181132研究中有98.1％的受试者出现治疗后出现的不良事件。最常见的不良事件(至少20％受试者出现)总结于表8。最常见的治疗后出现的不良事件为手足综合征、白细胞计数减少和疲乏。同A6181034研究中的受试者比较,舒尼替尼在A6181132研究中国受试者中总的安全性特征同参照研究相似，至今无非预期的不良事件发生。总的来说，安全性结果同A6181034研究具有可比性，但也有不同；A6181132研究中的同治疗相关的严重不良事件发生率较低，为12.4％，A6181034研究为23.7％。腹泻和疲乏是在两个研究中都是较常见的AE，发生率都较高。在A6181132研究中发生率为前3位的AEs分别是：手足综合征（63.8％），白细胞计数减少（52.4％）和疲乏（51.4％）。A6181034研究中发生率为前3位的AEs分别是：腹泻（65.6％），疲乏（62.4％）和恶心（57.6％）。总的来说，两个研究中接受舒尼替尼治疗的受试者耐受性良好，不良事件通过中断用药、减量和/或标准治疗是可以控制的。静脉血栓事件在治疗的双盲期，胃肠间质瘤（GIST）研究A中舒尼替尼组有7例（3％）受试者出现静脉血栓事件，其中5例受试者为3级深静脉血栓事件（DVT）,2例为1或2级。7例受试者中的4例在第一次观察到深静脉血栓后中断治疗。安慰剂组无静脉血栓事件。既往未经治疗的晚期肾细胞癌（RCC）研究中，13例(3％)接受舒尼替尼治疗的受试者报告了静脉血栓事件，其中7例（2％）为肺栓塞（1例为2级，6例为4级），另外6例（2％）受试者出现了深静脉血栓事件（3例为3级）。1例受试者因肺栓塞退出舒尼替尼的研究；2例受试者因肺栓塞，1例受试者因深静脉血栓事件暂停用药。在IFN-α组中,6例（2％）受试者出现静脉血栓，其中1例（<1％）为3级深静脉血栓事件，另5例（1％）受试者为肺栓塞（全部为4级）。接受舒尼替尼治疗的胰腺神经内分泌瘤受试者有1例（1％）发生静脉血栓事件，而安慰剂组受试者中有5例（6％）。舒尼替尼组受试者为2级血栓。安慰剂组受试者有2例发生深静脉血栓事件，其中1例为3级；2例发生肺栓塞，1例为3级；1例为4级；1例发生3级颈静脉栓塞。可逆性大脑后部白质脑病综合征（RPLS）罕见痫性发作和有放射影像学证据的可逆性大脑后部白质脑病综合征（RPLS）（<1％），部分为致死性。痫性发作和有RPLS相关症状/体征的受试者，如出现高血压、头痛、警觉下降、精神功能改变和视力丧失（包括皮质性盲）应先进行医学处理，包括控制血压，并建议暂时停用本品。此后，可根据医生的判断考虑恢复治疗。胰腺和肝功能如果受试者出现胰腺炎或肝功能衰竭的症状，应停止本品的治疗。在既往未经治疗的晚期肾细胞癌（RCC）受试者中，观察到舒尼替尼组和IFN-?组分别有5例（1％）和1例（<1％）受试者出现胰腺炎。胰腺神经内分泌瘤受试者中，舒尼替尼组和安慰剂组分别观察到1例受试者出现胰腺炎。在经本品治疗的受试者中观察到肝中毒（详见黑框警告及[注意事项]）。肝胆异常少见：胆囊炎，尤其非结石胆囊炎。实验室检查常见：血尿酸升高。上市后经验舒尼替尼批准使用后发现如下不良反应，由于这些反应是由一组数目不确定的人群自发报告，因此不可能确切分析他们发生的频率，或确定和药物暴露之间的因果关系。血液和淋巴系统异常：血栓微血管病；血小板减少症相关的出血事件*。推荐暂停舒尼替尼使用；经治疗后在医师指导下可考虑恢复用药。免疫系统异常：超敏反应，包含血管性水肿。感染和侵染：严重感染（伴随或不伴随中性粒细胞减少）*，包括会阴在内的坏死性筋膜炎*。接受舒尼替尼治疗的患者最常见的感染包括呼吸道感染（如，肺炎、支气管炎）-常见、尿道感染-常见、皮肤感染（如，蜂窝织炎）-常见、脓毒血症/感染性休克-少见、及脓肿（如，口腔、生殖器、肛门直肠、皮肤、肢体、内脏）-常见。感染可能是细菌性（如，腹腔内感染、骨髓炎）-常见、病毒性（如，鼻咽炎，口腔疱疹）-常见、或真菌性（如口腔、食道念珠菌感染）-常见。代谢和营养状况异常：肿瘤溶解综合征*（详见[注意事项]）。血糖降低已在舒尼替尼治疗中报道，在某些情况下有临床症状。骨骼肌肉和结缔组织异常：瘘管形成，有时与肿瘤坏死和/或消退*相关；下颌骨坏死（ONJ）（详见[注意事项]）；肌病和/或横纹肌溶解症，伴随或不伴随急性肾衰*。发现肌中毒症状或体征的患者，应接受药物治疗。肾脏和泌尿系统异常：肾功能损伤和/或肾衰*；蛋白尿；少数肾病综合征。推荐进行基线尿分析，监控患者蛋白尿发展或加重。对中度到重度蛋白尿患者持续舒尼替尼治疗的安全性，尚未系统评估。对肾病综合征患者，终止舒尼替尼治疗。呼吸系统异常：肺栓塞*（详见[注意事项]）。皮肤和皮下组织异常：坏疽性脓皮病，包含去激发阳性；多形性红斑和Stevens-Johnson综合征（SJS）-罕见。血管异常：动脉血栓栓塞事件*。最常见的事件包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作及脑梗。除了潜在的恶性病和年龄≥65岁以外，与动脉血栓栓塞事件相关的风险因素还包括高血压、糖尿病和既往血栓栓塞病。出血事件：肺、胃肠道、肿瘤、泌尿道和脑出血。神经系统异常：味觉异常，包括味觉丧失。内分泌异常：临床研究及上市后用药曾报告罕见甲状腺机能亢进，部分随后出现甲状腺机能低下；甲状腺炎-少见。心脏异常：心肌病*。胃肠道异常：食管炎-常见。*包含一些致死性。

　对本品或药物的非活性成份严重过敏者禁用。

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