靶向药的出现，让许多EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者抓住了「救命稻草」，可「肺控脑不控」这个终极「Boss」仍难以撼动——这类患者的中枢神经系统（CNS）转移风险极高，不仅确诊时就有25%-40%已出现脑转移，病程中脑转移发生率甚至会攀升至50%。一旦发生脑转移，患者的生活质量也会因头痛、视力下降等症状大打折扣，生存期也会大幅缩短，后续治疗非常棘手。

　　近日，中国研究团队发表在肿瘤治疗领域权威杂志JAMAOncology上的II期ACHIEVE试验[1]带来了新突破——针对EGFR突变NSCLC脑转移患者，靶向药阿美替尼「换个用法」就能取得中位无进展生存期（PFS）长达20.5个月，12个月PFS率达62.1%的「惊艳效果」！这项研究到底如何破解肺癌患者脑转难题？我们一起来看！

　　控制率100%！「加量」阿美替尼，「增效」治脑转！

　　在EGFR突变的晚期NSCLC治疗里，EGFR靶向药早已是「主力军」——多项III期临床试验都证明，比起传统化疗，EGFR靶向药效果更好、副作用也更小，已成为了这类患者的标准一线治疗方案。

　　其中，第三代EGFR靶向药又比第一代更有优势——它能更好地穿透血脑屏障，对脑部病灶的控制效果更强，患者的生存期也更长，所以目前被推荐为这类患者的首选。比如我们要聊的阿美替尼就是其中的佼佼者，它凭借III期AENEAS研究的优异数据，已在中国获批用于EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗。

　　尤其值得关注的是，在AENEAS研究中，针对基线就有脑转移的患者，阿美替尼的表现明显优于第一代靶向药吉非替尼：颅内客观缓解率（ORR）达到62.7%，远高于吉非替尼的49.1%；中位颅内PFS更是长达29个月，是吉非替尼（8.3个月）的3倍多。

　　可即便如此，脑转移患者的生存情况依然比无脑转移的患者差，临床依然需要更有效的治疗方案。这时候，一个「简单粗暴」的探索方向进入了研究者的视线——「加量」。

　　既往II期研究显示，高剂量奥希替尼（160mg/天）用于既往靶向药治疗进展的EGFRT790M阳性脑转移患者，能实现55%的颅内ORR和7.6个月的中位PFS；而阿美替尼的药代动力学研究也发现，把剂量从55mg增加到220mg时，药物在体内的暴露量会增加，同时安全性还能保持在可接受范围。那么，高剂量阿美替尼能不能成为晚期肺癌脑转移患者的「更强方案」呢？ACHIEVE试验应运而生。

　　前瞻性、多中心、单臂、开放性II期ACHIEVE研究在中国10家中心开展，旨在评估高剂量阿美替尼对初治携带EGFR突变伴脑转移NSCLC患者的疗效和安全性，并基于外周血的生物标记物进行获益人群探索。入组患者每日接受一次165mg的阿美替尼口服治疗，直至疾病进展、出现不可接受的毒性、撤回知情同意或死亡。主要终点为研究者根据RECISTv1.1标准评估的12个月的PFS率；次要终点包括颅内PFS、系统ORR、颅内ORR、系统缓解持续时间（DOR）、颅内DOR、系统疾病控制率（DCR）、颅内DCR和总生存期（OS）。

　　最终，共有63例患者被纳入总体研究人群，49例纳入中枢神经系统（CNS）可评估患者群体。63例患者的中位年龄为60岁（47-76岁），其中女性39例（61.9%）。33例（52.4%）患者存在EGFR19外显子缺失，30例（47.6%）为21外显子L858R突变，29例（46.0%）携带TP53共突变。21例（33.3%）患者的转移病灶仅位于大脑，42例（66.7%）存在同时的外周转移。12例（19.0%）为有症状的脑转移患者。

　　经过中位28.8个月的随访，试验结果让人眼前一亮，尤其是对脑部病灶的控制效果。

　　首先看主要终点：12个月PFS率达62.1%（95%CI48.7-73.0），中位PFS达到20.5个月（95%CI12.0-26.9），24个月PFS率为40.8%（95%CI28.2-53.1）。要知道，之前常规剂量阿美替尼在脑转移患者中的中位PFS约15.3个月（AENEAS研究），高剂量直接延长了5个多月；而对比FLAURA研究中奥希替尼治疗脑转移患者15.2个月的中位PFS，高剂量阿美替尼也更有优势。

　　再看脑部病灶的控制情况：在总体研究人群中，颅内ORR（肿瘤缩小≥30%或消失的比例）为82.5%（95%CI70.9-90.9），其中33.3%的患者脑部病灶完全消失（完全缓解，CR），颅内DCR为100%；在49例CNS可评估患者中，颅内ORR更是达到85.7%（95%CI72.8-94.1）。更关键的是，颅内PFS的表现更出色：中位颅内PFS尚未达到（95%CI22.3个月-未达到），12个月颅内PFS率76.8%，24个月仍有62.3%——这意味着超过六成患者在2年后，脑部病灶仍未进展。

　　全身疗效也不逊色：总体研究人群中的全身ORR达88.9%（95%CI78.4-95.4），DCR为100%；中位全身缓解持续时间（DoR）21.4个月。值得一提的是，81.6%的CNS可评估患者同时实现了脑部和全身病灶的缓解——这说明高剂量阿美替尼既能穿透血脑屏障，又能控制全身肿瘤，真正做到「肺脑同治」。

　　安全性方面，副作用也在可控范围内：最常见治疗相关不良事件（TRAEs）为血清肌酸激酶磷酸化酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高及血清乳酸脱氢酶升高。没有发生与治疗相关的死亡事件。

　　研究团队还收集了患者基线时和第2周期第1天的血浆样本，对ctDNA能否作为疗效的「预测信号」进行了探索：基线时，75%的患者血浆ctDNA中能检测到EGFR突变；治疗1个周期后，77.8%的患者EGFR突变被清除，这些EGFR突变清除的患者，生存期显著更长——中位PFS达23.8个月，而未清除的患者仅7.5个月。多因素分析显示，治疗1周期后EGFR清除，是PFS延长的独立预测因素（HR0.14，95%CI0.04-0.47，P=0.001）。这意味着，治疗1个月后查个血ctDNA就能大致判断患者是否能从高剂量阿美替尼中获益，为「精准调整治疗」提供了依据。

　　总的来说，高剂量阿美替尼作为一线治疗，能为EGFR突变NSCLC脑转移患者带来长期生存获益，且安全性可控。对这部分NSCLC患者来说，这项研究的意义不止是「多了一种治疗选择」，也传递出一个重要信号：脑转移不再是「治疗死角」，随着药物方案的优化、生物标志物的探索，越来越多的患者能实现「长期带瘤生存」。期待更多研究让「肺脑同治」更精准、更有效，让每一位患者都能活得更久、更好。

　　文章源自网络，如有侵权请联系删除