KRAS突变发生于约25%的癌症病例中，且与极差的疾病预后有关，因此，科学家们认为，阻断KRAS信号是一种潜在的抗癌途径。然而，先前几十年的研究显示，该蛋白可能是一种“无成药性”的靶点，因为，它的表面除了一个GTP结合口袋，其它部分非常光滑，因此，药物研发人员很难在其表面找到小分子候选药物的结合口袋。

　　2013年，加州大学旧金山分校的化学生物学家Kevan Shoka团队发表在Nature上的一篇论文使靶向KRAS的药物研发迎来了重要转折。Shoka及其同事首次报道了利用小分子共价结合KRASG12C突变体的可行性[1]。他们设计了一款共价小分子抑制剂，能够不可逆地靶向KRAS的12号密码子上的半胱氨酸残基，将该蛋白锁定在不活跃状态。

　　KRASG12C突变存在于约13%的肺腺癌中，3%的结直肠癌中以及2%的其它实体瘤中，是指KRAS 12位的甘氨酸(glycine)突变为半胱氨酸(cysteine)。由于新引入的半胱氨酸很容易形成共价键，因此，小分子可共价结合KRASG12C突变体，从而有望用于治疗携带这类KRAS突变的患者。

　　Shokat团队这一引发轰动的发现证实KRAS实际上比想象得更具靶向性，极大推动了KRASG12C抑制剂的研发。其中，安进的KRASG12C抑制剂Sotorasib(AMG510)在2018年8月率先进入临床研究，是首个进入临床测试的KRASG12C抑制剂。

　　在去年的ESMO上，安进公布了Sotorasib的I/II期试验初步数据。当时的数据中，13例接受Sotorasib治疗的NSCLC患者中，有7例(54%)患者获得了部分缓解，肿瘤体积变小;其他6例患者接受治疗后病情稳定。此外，患者似乎对Sotorasib耐受良好，未显示剂量限制毒性。

　　9月20日，安进在顶级医学期刊NEJM杂志上公布了Sotorasib的完整I期试验结果[2]。该I期试验(NCT03600883)针对的是携带KRASG12C突变的晚期实体瘤患者，患者每日口服一次Sotorasib，共4种剂量：180 mg、360 mg、720 mg、960 mg。研究主要终点是安全性，关键次要终点是药代动力学、客观缓解。

　　具体来说，试验共招募了129例患者，59例为非小细胞肺癌(NSCLC)、42例为结直肠癌、28例为其它类型的实体瘤。大多数患者在入组前已经经受了大量治疗，78例(60.5%)患者既往接受过三线或三线以上方案治疗。

　　研究结果显示，安全性方面，未观察到剂量限制毒性效应或治疗相关的死亡。有73例患者(56.6%)发生了与治疗相关的不良事件(treatment-related adverse events, TRAEs)，其中，15例(11.6%)患者发生了3级或4级TRAEs。最常见的TRAEs包括腹泻、疲劳和恶心。3级TRAEs包括丙氨酸转氨酶水平升高(4.7%)、腹泻(3.9%)、贫血(3.1%)。

　　疗效方面，在非小细胞肺癌(NSCLC)队列中，所有剂量组均可见抗癌活性，32.2%(19例)患者显示出明确的客观缓解(CR或PR)，88.1%(52例) 患者疾病得到控制(客观缓解或病情稳定)，中位无进展生存期为6.3个月。在结直肠癌队列中，有7.1%(3例)患者显示明确的缓解，73.8%(31例)患者疾病得到控制，中位无进展生存期为4.0个月。在胰腺癌、子宫内膜癌、阑尾癌和黑色素瘤患者中也观察到了缓解(各1例患者)。

　　研究者们认为，这些数据表明，Sotorasib对含有KRASG12C突变的晚期实体瘤患者显示出令人鼓舞的抗癌活性。该试验结果是证明KRAS确实“可成药”的关键临床证据。

　　NEJM杂志针对该I期试验结果配发的观点文章指出，晚期KRASG12C非小细胞肺癌(NSCLC)或结直肠癌患者的总生存期约为1至2年，这一惊人的数据推动了近40年来业界对KRAS靶向药物的研究。由于KRAS对GTP具有皮摩尔(picomolar)级的亲和力，且细胞内的GTP浓度极高，因此，寻找优先结合KRAS–GTP口袋的早期策略失败了(KRAS与GTP结合时处于激活状态，而KRAS的异常激活与多种癌症密切相关)。一些其它策略试图通过阻止KRAS膜定位或抑制下游激酶信号来干扰KRAS活性，但由于代偿信号导致的耐药性，这些策略也失败了。到目前为止，还没有靶向癌症中KRAS突变的疗法获批上市。

　　不过，得益于Shokat团队发表在Nature上的重要发现，业界重新燃起了研发直接靶向KRAS的治疗策略的兴趣。Sotorasib在该I期研究中显示出的良好安全性，以及在多种剂量下均显示抗癌活性的积极数据，表明它具有与其它疗法联合的潜能。总结来说，这次试验的结果非常令人鼓舞，代表靶向不可成药的靶点又向前迈出关键一步。

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