2021年11月4日，Chimerix公司宣布，具有双重作用机制的在研疗法ONC201在治疗复发性胶质瘤的临床试验中获得积极顶线结果。ONC201是一款口服小分子多巴胺受体D2(DRD2)拮抗剂和酪蛋白溶解蛋白酶(ClpP)激动剂，用于治疗携带H3 K27M突变的复发型胶质瘤患者。复发性高级别胶质瘤是脑癌的一种，携带H3 K27M的儿科患者预后尤其不良。

　　ONC201同时靶向DRD2和ClpP，阻断DRD2可以抑制RAS信号通路，而激活ClpP可以促进降解细胞线粒体中与癌细胞存活相关的蛋白。这两个作用结合在一起，可以选择性诱导肿瘤细胞的凋亡。目前，美国FDA已授予ONC201治疗成人复发性H3 K27M突变型高级别胶质瘤的快速通道资格、治疗H3 K27M突变型胶质瘤的罕见儿科疾病资格，以及治疗胶质母细胞瘤和恶性胶质瘤的孤儿药资格。

　　▲ONC201的作用机制(图片来源：参考资料[2])

　　该试验中可评估疗效的50例患者患有弥漫性中线胶质瘤，肿瘤携带H3 K27M突变，虽然接受过放疗，疾病仍然出现进展。试验结果表明，ONC201使患者总缓解率(ORR)达到20.0%(95% CI：10.0-33.7%)。中位缓解持续时间(mDOR)达到11.2个月(95% CI：3.8-NE)。

　　安全性上，该队列的完整安全性数据收集和分析正在进行中，1例严重不良事件被归因于可能与ONC201相关。最常报告的不良事件为恶心/呕吐、疲乏和淋巴细胞计数降低。完整的数据分析结果将于2021年11月20日在神经肿瘤学会(SNO)年会上公布。

　　“对这些没有有效全身性治疗选择的患者来说，这些数据令人兴奋。”这项临床研究的研究员，麻省总医院神经肿瘤学临床试验主任Isabel Arrillaga-Romany博士说，“在预计疾病会迅速进展的患者群体中获得持久的应答令人印象深刻。”