白细胞介素-12（IL-12）是一种有效的细胞介导免疫的诱导因子，可以刺激活化的T细胞和NK细胞的抗肿瘤效应功能，从而实现实体瘤排斥。然而，由于IL-12的半衰期短、疗效低和剂量限制性的全身毒性，它的临床应用一直受到限制。

在一项新的研究中，中国科学院生物物理研究所研究员彭华（Peng Hua）教授和美国德克萨斯大学西南医学中心的傅阳心（Fu Yangxin）教授及其合作者开发出新一代IL-12，即IL-12前体药物（pro-IL-12），它具有低毒性、肿瘤限制性和高抗肿瘤效率的特点。相关研究结果发表在2022年1月7日的Science Immunology期刊上，论文标题为“A tumor-specific pro-IL-12 activates preexisting cytotoxic T cells to control established tumors”。

这些作者首先构建了一种IL-12-Fc融合蛋白，以延长IL-12的体内半衰期，并进一步设计了pro-IL-12，其功能位点被一种MMP（基质金属蛋白酶）可切割的肽连接的IL-12天然胞外受体结合结构域阻断。当这种连接物被肿瘤富集的MMP14裂解时，pro-IL-12可被重新激活。用pro-IL-12进行全身治疗可有效控制肿瘤并延长小鼠生存期。

这种下一代IL-12直接激活了预先存在的瘤内肿瘤特异性CD8+T细胞，在肿瘤微环境中释放γ干扰素（IFN-γ）。pro-IL-12与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向药物和免疫检查点阻断（ICB）药物组合使用可以提高治疗效果，从而提供一种新的治疗方案来减少肿瘤对TKI和ICB药物的抵抗性。

总的来说，这项研究显示了一种肿瘤限制性的pro-IL-12，以克服基于IL-12的疗法的局限性，并为未来的抗肿瘤细胞因子前体药物设计提供了一个平台。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Diyuan Xue et al. A tumor-specific pro-IL-12 activates preexisting cytotoxic T cells to control established tumors. Science Immunology, 2022, doi:10.1126/sciimmunol.abi6899.

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