近年来，人表皮生长因子受体2(HER-2)低表达乳腺癌的治疗成为乳腺癌诊疗的热点问题。近日，《JAMA Oncology》杂志发表了一篇研究，分析了美国国家癌症数据库中HER2低表达患者的临床病理特征和预后，以期为乳腺癌精准治疗及其进一步研究提供参考。

　　研究背景

　　HER2是一种由ERBB2基因编码的受体酪氨酸激酶，HER2阳性乳腺癌最初定义为ERBB2基因扩增导致HER2过度表达的乳腺癌，通过免疫组织化学(IHC)可以评估HER2表达水平，目前HER2阳性乳腺癌被定义为IHC高表达(3+)或通过原位杂交(ISH)检测到ERBB2基因扩增，约占所有乳腺癌的15%。随着抗HER2药物的出现，HER2阳性乳腺癌患者的生存期逐渐延长，患者预后得以改善。但有50%~60%的乳腺癌通过IHC检测为ERBB2低表达，传统HER2靶向药物对这类患者的疗效并不乐观，既往这部分患者往往被划分在HR阳性和TNBC的范畴，并且接受相应的治疗方案。随着抗体药物偶联物(ADC)在HER2低表达乳腺癌患者中疗效的确立，HER2低表达逐渐成为近年来乳腺癌诊疗的热点方向。进一步了解HER2低表达乳腺癌的生物学特征有助于探索更多治疗策略。

　　研究方法

　　这项回顾性队列研究纳入了国家癌症数据库中2010年1月1日～2019年12月31日在美国被诊断为浸润性乳腺癌，未被归类为HER2阳性并且具有IHC结果的1 136 016例患者。HER2低表达乳腺癌定义为HER2 IHC 1+或IHC 2+/ISH-，HER2阴性定义为IHC为0。根据常规临床实践进行标准治疗。主要研究终点为总生存期 (OS)，报告为调整后的风险比 (aHR)，以及病理学完全缓解(pCR)，报告为调整后的比值比 (aOR)。通过多因素比例风险回归模型对年龄、性别、种族和民族、合并症指数评分、治疗机构类型、肿瘤分级、肿瘤组织学类型、激素受体状态和癌症分期等其他影响因素进行校正，对HER2阴性与HER2低表达乳腺癌的总生存和病理完全缓解进行比较。

　　研究结果

　　该研究纳入了1136016例患者(平均[SD]年龄为62.4岁;99.1% 为女性;78.6% 为非西班牙裔白人)，其中 392246例 (34.5%) 被诊断为HER2阴性，743770例( 65.5%) 被诊断为HER2低表达乳腺癌。

　　该研究纳入了1136016例患者(平均[SD]年龄为62.4岁;99.1% 为女性;78.6% 为非西班牙裔白人)，其中 392246例 (34.5%) 被诊断为HER2阴性，743770例( 65.5%) 被诊断为HER2低表达乳腺癌。

　　HER2低表达乳腺癌患者的流行病学和临床病理学特征

　　与非西班牙裔白人患者相比，非西班牙裔黑人和西班牙裔患者HER2低表达乳腺癌比例较低(66.1% vs 62.8%和61.0%)，可能是由于三阴性乳腺癌(TNBC)以及其他混杂因素比例差异所致。

　　HER2阴性乳腺癌中，与小叶性肿瘤(36.8%)或粘液性肿瘤(46.4%)相比，导管癌占比较少(33.6%)。大多数化生(64.0%)、髓质(50.2%)和肉瘤(67.8%)乳腺癌为HER2阴性。

　　激素受体阳性癌症中HER2低表达的发生率较高(TNBC中HER2低表达占51.5%，而雌激素受体[ER]阴性，孕激素受体[PR]阳性乳腺癌中HER2低表达占58.6%;ER阳性，PR阴性乳腺癌中HER2低表达占66.1%;ER阳性，PR阳性乳腺癌中HER2低表达占69.1%)。这也与ER和PR定量检测的结果一致，与HER2阴性患者相比(平均ER表达70.8% [40.2%]，PR表达49.8%[42.2%])，HER2低表达患者(平均ER表达82.5% [31.1%]，PR表达56.4%[39.7%])ER和PR表达率更高。在高级别肿瘤(如3级)中，只有59.8%的HER2低表达，而中、低级别肿瘤为67.8%。

　　考虑到临床病理因素的潜在混杂影响，该研究进行了多变量logistic回归分析，以检验HER2低表达状态与年龄、性别、种族和民族、Charlson-Deyo共病指数评分、治疗方案类型、受体状态、分期、分级和肿瘤组织学的独立相关性。

　　结果显示，ER表达增加与HER2低表达状态的可能性较高相关(aOR，ER表达水平每增加10%，HER2低表达乳腺癌比例增高1.15倍;95%CI, 1.15-1.15;P <0.001)，但随着PR表达的增加，HER2低表达的可能性降低(aOR，ER表达水平每增加10%，HER2低表达乳腺癌比例增高0.95倍;95% CI, 0.95-0.95;p <0.001)。这在一定程度上可能与ER表达较弱或PR表达较强的患者有关，这些患者不太可能患有HER2低表达乳腺癌。一项独立的多变量logistic回归分析显示，在IV期疾病患者中，HER2低表达患者脑转移率较低(aOR, 0.88;95% CI, 0.81-0.96;p<0.001)。

　　HER2阴性与HER2低表达乳腺癌的预后

　　109588例患者接受了新辅助化疗，99783例患者具有病理结果，可用于比较HER2阴性与HER2低表达乳腺癌患者的pCR率。总体而言，39688例HER2阴性患者中，9372例(23.6%)达到了pCR，而60095例HER2低表达患者中有9812例(16.3%)达到了pCR。

　　在激素受体阳性亚组患者中，HER2阴性患者的pCR率为11.5%，HER2低表达患者的pCR率为8.9%。TNBC亚组的差异相似，HER2阴性患者的pCR率为33.4%，HER2低表达患者的pCR率为30.2%。

　　在多变量分析中也发现了类似的结果：与HER2阴性比较，HER2低表达状态可能与pCR率降低相关(aOR, 0.89;95% CI, 0.86-0.92);P<0.001)(表3)。在HER2 1+(aOR, 0.89;95% CI, 0.85-0.92;P<0.001)和HER2 2+ (aOR, 0.89;95% CI, 0.84-0.93;P<0.001)患者中观察到类似结果。

　　生存分析显示，中位随访54个月，831645(84.2%)例患者已知生存状况。多变量分析显示，HER2低表达状态与生存呈正相关，尽管差异很小(aHR, 0.98;95%CI, 0.97-0.99;p<0.001)。考虑到HER2低表达状态、肿瘤分期和受体状态之间可能存在相互作用，研究按分期和受体亚型分别进行了重复多变量分析。

　　在II期-IV期TNBC和III期-IV期激素受体阳性乳腺癌中，HER2低表达状态与OS之间存在关联，尽管这些差异也很小。在III期TNBC患者中，与HER2阴性乳腺癌相比，HER2低表达患者5年OS率提高了 2.0%(中位OS差异为6.5个月;aHR，0.92;95% CI，0.89-0.96;P<0.001)，在IV期TNBC中，5年 OS率提高了0.4%(中位OS差异为1.7个月;aHR， 0.91;95% CI，0.87-0.96;P?<0 .001)。

　　讨论

　　这项队列研究纳入了超过100万例被诊断为HER2低表达低表达或HER2阴性的乳腺癌患者。与既往研究相似，该研究发现HER2低表达状态在激素受体阳性和三阴性乳腺癌中更常见。与之前的研究不同的是，该研究发现HER2低表达与较低的脑转移率相关。HER2低表达乳腺癌是否代表一种独特的亚型目前还存在较多争议，多项研究发现HER2低表达与治疗反应和预后相关，但是差异很小，并且受到激素受体状态的影响。此外，该研究还发现HER2低表达乳腺癌的OS略有改善，尤其是晚期TNBC。然而大多数其他研究没有发现基于HER2低表达状态的生存差异。免疫组化的不准确性可能会影响预后分析结果的准确性，导致文献中不一致的预后相关结论。这也进一步强调了HER2判读在HER2低表达乳腺癌诊治过程中的重要性。

　　结论

　　该研究结果表明，HER2表达和激素受体表达以及导管癌的组织学状态之间存在关联，但在治疗和预后方面仅存在轻微差异，这些发现不支持将HER2低表达乳腺癌作为一个独特的临床亚型。HER2表达的分子分层有待进一步改进，以明确HER2低表达乳腺癌的临床意义，并筛选可能从新疗法中获益的患者。展望未来，靶向HER2的抗体药物偶联物的应用可能会进一步改善HER2低表达乳腺癌的预后，而并非由于HER2低表达和HER2阴性乳腺癌之间生物学上的内在差异驱动。

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