非小细胞肺癌(NSCLC)的分子检测通常受限于肿瘤组织样本的不足。血浆游离DNA(cfDNA) 基因分型检测具有特异性，但敏感度中等。胸腔和心包积液cfDNA(PE-cfDNA)基因分型可进一步优化分子诊断并减少反复活检需求。近日JAMA Oncology杂志发表的一项研究前瞻性地验证了微滴式数字聚合酶链反应(ddPCR)方法检测来自PE-cfDNA样本EGFR敏感突变和获得性T790M突变的临床价值。

　　首个前瞻性试验：PE-cfDNA检测EGFR敏感突变和T790M突变的有效性

　　奥希替尼是优选的一线治疗选择，但鉴于良好的疗效和颅内疗效，第一/二代EGFR TKI序贯奥希替尼(用于一线治疗进展后T790M突变)的治疗方案在东亚地区仍很常见。研究显示，只有60%-80%的NSCLC患者接受了分子检测, 获取足够的肿瘤DNA是主要障碍之一。

　　专家组推荐胸腔穿刺术可用于有恶性胸腔积液患者的细胞学和分子检测。胸腔积液和心包积液(PE)可提供丰富的cfDNA，PE中可检测到EGFR突变，即使在细胞学结果阴性情况下也能检测到。既往类似研究主要受限于小样本量或回顾性设计。

　　本研究是迄今为止首个前瞻性设计的试验，旨在验证来自PE的cfDNA检测未接受过EGFR TKI患者EGFR敏感突变和第一/二代进展后获得性T790M耐药突变的有效性。

　　方法：

　　2016年9月6日至2021年1月21日期间，该前瞻性诊断验证研究在中国香港两个主要癌症中心开展。研究纳入EGFR野生型和EGFR突变且接受过胸腔穿刺术或心包穿刺术的晚期NSCLC患者。入组患者未接受过EGFR TKI治疗或接受过 EGFR TKI但未接受过奥希替尼治疗。入组患者接受了胸腔积液或心包积液和血液样本的EGFR检测(ddPCR法)。研究比较了ddPCR法检测PF-cfDNA和血液样本与配对组织样本或PE细胞包埋块(CB)的EGFR突变状态结果。主要终点为使用PE-cfDNA检测EGFR敏感突变和获得性T790M耐药突变的特异性、敏感性和一致性。

　　主要结果：

　　研究纳入171例患者，54%患者为女性，中位年龄为68岁。队列1和队列2分别纳入104例和67例。队列1中，95%患者PE样本来自胸腔积液，37%(38/102)患者为EGFR敏感突变阳性，分别有11例和27例患者为19外显子缺失和21外显子L858R突变。

　　队列1：

　　2例患者因EGFR结果未知被排除在主要分析之外。PE-cfDNA的特异性、敏感性和一致性分别为97%(62/64，95% CI，93%-100%)、97%(62/64，95% CI，93%-100%)和97%(99/102，? = 0.94，P < 0.001)。

　　与血浆样本相比，PE-cfDNA显示出相当的特异性97%，和更高的敏感性(97% vs 74%，P<0.001)。

　　队列2：

　　在53例患者中同时进行PE样本和血浆样本的检测，以检测通过胸腔穿刺术或心包穿刺术获取样本患者的T790M突变检出率。在25%(13/53)PE CB 样本、38%(20/53)血浆样本和51%(27/53)PE-cfDNA样本中检测到T790M突变。

　　与40个配对组织样本相比，PE cfDNA的T790M基因分型的特异性、敏感性和一致性分别为60%(15/25，95% CI，41%-79%)、87%(13/15，95% CI，69%-100%)和 70%(28/40，? = 0.42，P = 0.004)。此外，PE-cfDNA检出T790M的敏感性高于血浆样本，但无显著性差异。

　　PE-cfDNA检测显示T790M 阳性患者接受奥希替尼 (n = 27) 患者的中位至治疗停止时间(TTD)为8个月(95% CI，5-11 个月)。不论肿瘤组织T790M状态如何，PE-cfDNA检测显示T790M 阳性患者均观察到奥希替尼的临床获益。

　　结论：

　　该诊断研究发现，通过ddPCR检测PE-cfDNA样本的EGFR常见突变具有敏感性和特异性。在第一/二代EGFR TKI治疗进展NSCLC中，PE-cfDNA对比CB可检测到更多获得性 T790M耐药突变。结果表明，除了血浆和肿瘤组织检测外，PE-cfDNA检测也适用于临床实践，可改善目前的诊断现状，并减少重复侵入性活检需求。

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