骨髓纤维化是一种骨髓增殖性肿瘤，以脾肿大、全身症状、骨髓纤维化和向急性白血病的转化倾向为特征。JAK抑制剂是获得批准的骨髓纤维化疗法，并且已成功减轻脾脏和症状负担。目前有两种FDA批准的骨髓纤维化治疗方案:ruxolitinib(Jakafi)、和fedratinib(inreic)。虽然骨髓纤维化患者有效治疗方案有限，在新启动的3期IMpactMF试验中证明了首例端粒酶抑制剂伊美司他安全有效。因此，基于非jak抑制剂的疗法正在临床前和临床环境中进行探索。本文中，我们将重点讨论骨髓纤维化的诊断与治疗的相关内容，同时探索现有药物的临床疗效和安全性信息，最后对骨髓纤维化治疗的未来发展进行评论。

　　1、何为“”骨髓纤维化“”

　　骨髓纤维化(MF)是一种克隆性血液系统恶性肿瘤，其病理特征为骨髓纤维化、髓外造血和JAK-STAT通路过度活跃，临床特征为脾大、血细胞减少和发热、盗汗、体重下降等全身症状。这些全身症状可使MF患者衰弱，影响生活质量。MF可以是原发的，称为原发性MF(PMF)，也可以是起源于MPN，称为post-PV/ETMF。MF起源于多能造血干细胞(HSC)水平。大多数患者携带驱动突变，也可能携带非驱动突变。骨髓微环境中的非恶性细胞(包括非恶性细胞)缺陷的干细胞龛通过多种机制参与MF的发生发展，包括炎症细胞因子生成增加、干细胞运输异常和异常的髓系细胞增殖。目前唯一具有治愈MF潜力的疗法是异基因造血干细胞移植(HSCT)，但大多数患者因高龄或合并症而无法获得该疗法。

　　2、MF目前的治疗处境

　　目前，美国食品和药物管理局(FDA)批准了两种MF疗法:ruxolitinib(Jakafi,Incyte,Wilmington,DE,USA)和fedratinib(inreic,Bristol-MyersSquibb,NewYork,NY,USA)。这两种药物都是JAK抑制剂(JAKi)，芦可替尼对JAK1和JAK2均具有等效抑制作用，而fedratinib对JAK2和FLT3均具有选择性抑制作用。芦可替尼的批准是基于关键COMFORTⅰ和ⅱ试验。这些试验表明，在脾体积缩小(SVR)和症状改善方面，在COMFORTⅰ试验中，芦可替尼优于安慰剂，在COMFORTⅱ试验中，芦可替尼优于BAT优于安慰剂。在JAKARTA研究中，Fedratinib已在治疗和芦可替尼耐药或不耐受患者中进行了评估，并通过脾脏和症状改善情况证明了类似的疗效。

　　尽管JAKi的出现显著改善了MF患者的生活质量，但仍存在一些未满足的需求。首先，JAK抑制导致在靶骨髓抑制，因为促红细胞生成素和血小板生成素受体是JAK-stat依赖的。临床上，芦可替尼和fedratinib最常见的两种治疗紧急不良事件(TEAE)均为贫血和血小板减少，这使得疾病相关血细胞减少症患者的治疗困难。由于这些局限性，治疗的发展已转向JAK-STAT通路以外的靶点，以努力减少MF干细胞，并对疾病的自然史产生积极影响。

　　3、MF的诊断

　　目前PMF的诊断是基于2016年世卫组织标准，涉及对临床和实验室特征的综合评估2post-PV或post-ET。MF的诊断应遵循MPN研究和治疗国际工作组(IWG-MRT)发布的标准。外周血幼红细胞增多症(即存在有核红细胞、不成熟粒细胞和泪腺细胞)是PMF的典型但不是不变的特征，纤维化前PMF可能不表现出明显的白幼红细胞增多症PMF的骨髓纤维化通常与JAK2、CALR或MPL突变相关。

　　4、有关MF的危险分层

　　当代PMF的预后建模始于2009年国际预后评分系统(IPSS)的发展。PMF的IPSS设计用于初始诊断时，并应用5个独立的预后不良的预测因素:年龄≥65岁、血红蛋白≥10g/dL、白细胞计数≥25×109/L、循环原始细胞≥1%和存在体质症状24存在0、1、2和≥3个不良因素分别定义为低危、中危-1、中危-2和高危疾病;相应的中位生存期分别为11.3年、7.9年、4年和2.3年。

　　5、风险适应性治疗

　　目前能够延长MF生存期或潜在治愈的唯一治疗方法是异基因造血干细胞移植(AHSCT)。不幸的是，无论预处理方案的强度如何，AHSCT治疗MF目前与至少50%的移植相关死亡或严重发病率(如移植物抗宿主病)相关。因此，对于个体患者而言，必须权衡AHSCT的风险与未接受AHSCT的预期生存。另一方面，目前PMF的药物治疗大多是姑息性的，并没有显示出有利于改变疾病自然史或延长生存期。具体而言，JAK2抑制剂治疗MF尚未显示可逆转骨髓纤维化或诱导完全或部分缓解。相反，其价值仅限于症状缓解和脾脏缩小。

　　6、MF治疗的常规药物

　　MF的常规药物治疗有几种针对症状的治疗方案。一般而言，考虑对MF相关贫血进行细胞减灭术(包括使用羟基脲或芦可替尼)是没有意义的，而且可能有害。相反，在这种情况下需要考虑的药物包括雄激素。来那度胺在存在del(5q31)的情况下效果最好药物副作用包括雄激素的肝毒性和男性化作用，沙利度胺的周围神经病变，来那度胺的骨髓抑制。泊马度胺是另一种沙利度胺类似物，在无明显脾大或循环原始细胞过多的jak2突变患者亚群中，泊马度胺可能减轻贫血。

　　mf相关脾肿大的首选一线药物是羟基脲，羟基脲可将约40%患者的脾体积有效缩小一半，羟基脲对脾脏的反应平均持续1年，治疗的副作用包括骨髓抑制和疼痛的皮肤黏膜溃疡。干扰素(IFN)-α在mf相关脾肿大治疗中的价值有限。

　　6.1芦可替尼

　　在有症状的脾大的羟基脲难治性MF患者中，芦可替尼是一种有效的替代方案，而且也能够缓解全身症状和解决某些其他疾病并发症。两项比较芦可替尼与安慰剂或最佳可用疗法(BAT)的随机研究已经确定了芦可替尼在mf有症状脾肿大和全身症状治疗中的作用。在比较芦可替尼和安慰剂的COMFORT-1试验(n=309)中62，芦可替尼的脾脏缓解率约为42%，而安慰剂为1%。此外，约46%的患者全身症状显著改善。

　　关于芦可替尼治疗MF的长期结局的报告显示，治疗停药率高(中位时间9.2个月后为92%)，并且在芦可替尼停药期间出现严重的停药症状(“芦可替尼停药综合征”)，其特征是疾病症状急性复发、脾肿大加速、血细胞减少症恶化，偶尔出现血流动力学失代偿，包括感染性休克样综合征。

　　芦可替尼治疗MF不具有抗肿瘤活性，并且未被证明可逆转骨髓纤维化或诱导细胞遗传学或分子学缓解。相反，它的作用机制是基于其抑制炎性细胞因子的非特异性能力。与这一印象一致，该药物在其他炎症相关疾病(包括移植物抗宿主病和继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症)中的治疗价值也有报道69-71

　　6.2芦可替尼以外的JAK抑制剂

　　在过去几年中，也对MF的其他JAK抑制剂进行了研究;其中，fedratinib、momelotinib和pacritinib迄今已进行了3期临床试验。此外，fedratinib最近被批准用于芦可替尼不耐受或耐药的患者，无论芦可替尼停药的原因如何，均有约1/3的患者达到缓解(JAKARTA-2)，与安慰剂相比，400mg/dfedratinib组的脾脏缓解率(36%vs1%)与鲁索替尼(jaka-1)组相似，与BAT(排除了(PERSIST-1)75或纳入了(PERSIST-2)76JAK抑制剂治疗(后者涉及血小板计数为100×106/L的患者)相比，pacritinib组的脾脏缓解率分别为19%vs5%和18%vs3%。在芦可替尼治疗失败的患者中，研究者将莫洛替尼与BAT进行了比较，两组的脾脏缓解率相似(26.5%vs29%)，并将莫洛替尼与BAT进行了比较，两组的脾脏缓解率较低(7%vs6%)。在目前上市的JAK抑制剂中，除了在脾脏大小和症状方面达到预期缓解之外，莫洛替尼被唯一确定在缓解贫血方面可能有用。这一特殊活性归因于该药物对激活素受体1型(ACVR1)的抑制活性，ACVR1可上调铁调素的合成。

　　7、正在研究的新药

　　许多新药(单独用药或与芦可替尼联合用药)目前正在研究中。这些抑制剂包括PI3/AKT抑制剂(如布帕利西)80、LSD1(H3K4特异性组蛋白去甲基化酶)抑制剂(bomedemstat)、BET抑制剂(如CPI-0610)、端粒酶抑制剂(伊美司他)、极光激酶抑制剂(如alisertib)、BCL-2/BCL-X抑制剂(如navitoclax、venetoclax)、CD123(IL3RA)导向的细胞毒素(IL3与白喉毒素融合)(如tagraxofusp(SL-401)和其他。关于这些药物的初步观察结果已经发表，但需要更长时间的随访和更多的研究才能准确评估其价值。与此同时，毒性也不容忽视。

　　8、结束语

　　从21世纪开始，我们发现自己正处于使用新药治疗MF的一系列临床试验中。2005年对JAK2V617F的描述开启了mpns的诊断、预后和治疗的新时代。在MF中，这一开创性发现导致了JAK2抑制剂的开发，JAK2抑制剂于2010年首次亮相，已被证明可有效缓解全身症状和有症状的脾大。此后，进一步的治疗进展缓慢，目前，AHSCT仍然是可能治愈该病或延长生存期的唯一治疗方法。与此同时，二代测序的出现和染色体核型的最佳利用使我们能够描述与预后相关的遗传标签，这使得我们能够开发高度准确的预后模型。芦可替尼和fedratinib是FDA目前批准用于MF的仅有的两种JAK2抑制剂，后者用于芦可替尼治疗失败的患者，两种药物在缩小脾脏体积、缓解症状以及对血红蛋白的有害影响方面的活性相似。另外一种JAK2抑制剂莫洛替尼(momelotinib)可能可以有效解决后一个问题，该药物目前正在进行3期研究，已被证明除对脾脏大小和症状有有益作用外，还可减轻贫血。

　　我们迫切需要能够延长这一患者群体生存期的疗法。对于一些患者来说，它可能是移植前的过渡，而移植是最终的，可能治愈疾病。对于其他患者，它可能只是为了提高生存率，可能改善他们的疾病过程，或他们的恶性干细胞群。也许会转向其他联合疗法——在这个领域有很多联合疗法在向前发展。

　　中国癌症药物网药师温馨提醒：患者要在医生的建议下选择癌症药物进行治疗，更多药物详情请咨询中国癌症药物网药师，全国统一免费服务热线：400-700-0899，肿瘤专科药师为您个体化治疗方案、提供用药指导。

　　文章源自网络，如有侵权请联系删除