一代+二代强效靶向药成功完成接力赛!国际重磅期刊《JCO》(美国临床肿瘤学会期刊)上发表了一篇振奋人心的案例：一名刚满1岁的确诊为NTRK融合纤维肉瘤的婴儿在经过拉罗替尼治疗后肿瘤缩小98%!耐药后接受了第二代靶向药LOXO-195(Selitrectinib)病情成功再次被控制。耐药后的患者有了续命新选择!

　　肿瘤靶向药物的成功研发正在不断创造更多的生存奇迹，“革命性”抗癌药物拉罗替尼的上市已经给世界各地的患者来了新的希望。但是耐药问题是所有正在接受靶向治疗的患者无法避免的生存挑战，而新一代靶向药物的出现已经让众多面临绝境的耐药患者成功续命!

　　一代+二代强效靶向药完成接力赛!1岁癌症患儿成功续命

　　Anny刚满一岁的时候突然出现了呼吸困难，父母带她去医院进行检查后发现影像上有一个巨大的肿块已经占满了她的右肺，医生说情况很糟糕，目前只能确定是一种恶性程度很高的肉瘤，但是两次活检都未能确定是哪种亚型。

　　为了尽快控制病情，医生用了临床上标准的化疗方案，但不幸的是除了副作用，化疗没有起到任何效果，Anny的病情仍在快速的进展。

　　医生第3次进行活检确认病理类型，结果显示：婴儿纤维肉瘤，这是一种恶性软组织肿瘤，患病的通常都是1岁以下的婴儿，显然癌细胞很早就在Anny体内开始蔓延了。分子病理同时显示Anny存在ETV6-NTRK3融合，医生兴奋的告诉他们，Anny有救了。

　　针对NTRK融合这种特定的突变类型，已上市的一款名为 larotrectinib (拉罗替尼，Vitrakvi?; 代号LOXO-101) 的药物，能敲除由 TRK 融合产生的蛋白质，大幅击退癌症，并且正在进行临床试验，于是这位幸运的小患者开始接受拉罗替尼的治疗。

　　Vitrakvi的儿童剂型是一种口服糖浆，早晚各一次，服用起来非常方便。令所有人没想到的是larotrectinib 治疗仅2个月后，肿瘤体积竟然减少>98%!

　　就在大家以为这款药物能为Anny带来奇迹时，医生担心的事情发生了，4个月时，Anny的病情再次出现进展，原本已经几乎看不到肿瘤痕迹的清晰的肺部，再次被肿瘤侵袭。

　　更换为化疗方案后还是无效，肿瘤继续快速增长，就在Anny一家陷入绝望时，医生再次为Anny进行了基因组测序，发现原来是产生了全新的耐药突变NTRK3 p.G623R。

　　幸运的是，LOXO 这家公司当初在研发LOXO-101(拉罗替尼)的同时，针对其抗药性，已经开发了下一代药物LOXO-195。

　　于是Anny参加了LOXO-195(Selitrectinib)的I/II 期试验，2.5 个月后肿瘤大幅缩小，达到部分缓解。后使用selitrectinib/trametinib的联合治疗方案， 安全性良好，截至文献发表时已接受治疗1年，病情控制稳定，没有进展。

　　第2代新药纷纷登场,NTRK+患者迎来续命新希望

　　LOXO-195(Selitrectinib)是全新一代的NTRK抑制剂，TRK基因突变的癌症患者会对一代TRK抑制剂(如拉罗替尼和恩曲替尼)产生抗性，因此LOXO-195等二代抑制剂被研发用于治疗TRK基因耐药突变的癌症患者，不仅保持对野生型TRKA/C超强的抑制，还对突变型TRKA-G595R、TRKA-G667C和TRKC-G623R展示很强的抑制。

　　已公布的一期临床数据显示，31名之前曾接受过至少一种第一代TRK靶向治疗的患者入组，包括7名儿童和24名成人。包括15种类型的肿瘤，常见的是肉瘤(16%)，胃肠道间质瘤(13%)，胰腺癌(12%)和乳腺癌(各20%)。其中21例接受过拉罗替尼larotrectinib，9例接受过恩曲替尼entrectinib，1例接受过PLX7486。平均接受治疗的时间为11个月。最终29名患者的治疗效果可以评估，10名患者(34%)出现完全缓解或部分响应。另外9名患者病情稳定。

　　除了LOXO-195，放眼全球，各大药企也纷纷开展针对这一靶点的新药研发。值得一提的是，中国的抗肿瘤新药也登上世界舞台。近期，多款中国自主研发的第二代泛 TRK 抑制剂展现出潜力。

　　1.疾病控制率非常高!国研2代"不限癌种"靶向药ICP-723宣战NTRK实体瘤

　　ICP-723是我国自主研发的新一代NTRK抑制剂，可以治疗携带NTRK融合基因的晚期或转移性实体瘤，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等，以及对第一代NTRK抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼耐药的患者。

　　最新数据显示：6例NTRK融合患者中，总客观缓解率(ORR，靶病灶缩小30%以上)为66.7%(4例)，疾病控制率(DCR)非常高，这意味着6例NTRK融合阳性的患者在接受ICP-723治疗后，病情都得到了有效控制，病灶稳定或缩小。

　　2.肿瘤缩小近90%!持续缓解超300天!二代TRK抑制剂VC004疗效喜人

　　VC004作为一款全新二代TRK抑制剂，当前处于临床研究阶段。临床疗效方面，截至2022年4月，所有NTRK融合突变患者均实现不同程度的肿瘤缓解，安全性与耐受性良好。其中1例患者在连续服药几周后，肿瘤直接缩小近90%!目前持续缓解时间超过300天，且仍然保持肿瘤不增大无新发的良好状态!

　　此外，国研二代NTRK抑制剂TQB-3811、HG030、XZP-5955、TL139等多款针对NTRK的药物临床证实效果好，并且都是广谱抗癌药物，对很多不同肿瘤都有效，因此需要提醒大家的是，即使是标准治疗方案失败，也可以尝试进行基因检测，一旦存在ALK,ROS1，NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，就可以尝试这些广谱抗癌药。

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