继EGFR抑制剂、ALK抑制剂等靶向药物在肺癌临床试验大获成功后，针对HER2等肺癌中相对少见的治疗靶点，及KARS等过去普遍认为难以成药的靶点的药物研发与临床试验陆续开展，共同助力肺癌治疗迈入精准新时代。

　　第24届世界肺癌大会（WCLC）将于新加坡隆重开幕，会议摘要已在官网释出。“医学界”特归纳精华，将NSCLC靶向治疗重点研究整理为上下两篇，以飨读者。上篇见：（聚焦少见突变、重视颅内疗效，WCLC研究引领肺癌靶向治疗新风向！）

　　HER2靶向药进军晚期肺癌，后线治疗仍然成果喜人

　　▌MA13.08BI1810631治疗HER2阳性肺癌，45.8％实现PR

　　BI1810631是一种高效、高选择性的HER2TKI。BeamionLung1是一项正在进行的Ⅰa/Ⅰb期研究，旨在评估BI1810631在HER2突变阳性实体瘤患者中的安全性、大耐受剂量（MTD）、药代动力学、药效学和初步疗效。WCLC大会上，研究者公布了Ⅰa阶段的新结果。

　　截至2023年3月，该研究共纳入49例阳性实体瘤患者接受BI1810631治疗。其中，NSCLC患者27例，未明确类型的肺癌患者5例、结直肠癌患者3例，其他肿瘤8例。研究期间共观察到4例剂量限制性毒性（DLT），尚未达到MTD。常见的TRAE为腹泻、ALT升高和AST升高。

　　在24例可评估的肺癌患者中，11例出现治疗应答（均为PR），12例保持稳定（SD）。

　　这些初步数据表明，对于过往曾接受过治疗的HER2突变阳性实体瘤患者，BI1810631具有良好的耐受性，且在所有的剂量水平上都显示出了强效的信号。其疗效与安全性有待后续研究的进一步证实。

　　▌多线治疗后的HER2Exon20insNSCLC患者仍能从Poziotinib治疗获益

　　Poziotinib是一种强效、不可逆的靶向EGFR与HER2外显子20突变的TKI。ZENITH20是一项多队列、多中心的临床Ⅱ期试验，在本次WCLC上，研究者报告了Poziotinib对于携带HER2外显子20突变的NSCLC患者的疗效与安全性结果。

　　ZENITH20研究的2个队列纳入了69例过往曾接受过≥2种系统治疗的HER2Exon20insNSCLC患者，其中所有患者均接受过含铂化疗，78％接受过免疫治疗，26％接受过HER2抗体或靶向HER2的ADC治疗。

　　受试者接受Poziotinib16mQD治疗后，常见的治疗相关的≥3级不良反应为皮疹，83%因相关AE间断治疗，72%减量，13%停药。在这个过往曾接受过多种治疗的患者群体中，ORR为30％，超过了整个研究预先定义的临床意义的阈值（17％）。中位DOR为5.5个月，中位PFS为5.6个月。疗效结果与既往治疗的类型和顺序无关。

　　▌DESTINY-Lung02研究：德曲妥珠单抗后线治疗确证安全有效

　　DESTINY-Lung01研究中，德曲妥珠单抗在经治的HER2突变型转移性NSCLC患者中显示了强力而持久的疗效。DESTINY-Lung02进一步评估了2剂德曲妥珠单抗的疗效与安全性，其中期分析结果推动了FDA批准德曲妥珠单抗5.4mg/kg这一剂量用于经治HER2突变型转移性NSCLC患者治疗。WCLC上，研究者公布了DESTINY-Lung02研究的的初步分析结果。

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　　截至2022年12月，DESTINY-Lung02研究纳入152例经治的HER2突变型转移性NSCLC，按2：1随机分配至5.45mg/kg剂量组（n=102）及6.4mg/kg剂量组（n=50）。结果显示，在5.45mg/kg剂量组与6.4mg/kg剂量组中，中位DoR分别为16.8个月vs未达到（NE），中位PFS分别为9.9个月vs15.4个月，分别有39例（38.6%）与29例（58.0%）患者发生了≥3级药物治疗相关不良事件，药物相关间质性肺病（ILD）与肺炎的发生率分别为12.9%vs28％。

　　该研究表明，在既往接受过治疗的HER2突变型转移性NSCLC患者中，德曲妥珠单抗5.45mg/kg及6.4mg/kg均显示了强烈且持久的反应，及可接受并总体可控的安全性。相对而言，5.45mg/kg剂量组整体安全性较高，ILD/肺炎的发生率较低。

　　从“无法成药”到“研发热潮”，KRAS靶向药数据亮眼

　　▌MA06.03JDQ443+TNO155方案耐受性良好，治疗晚期肺癌控制率66.7％

　　JDQ443是一种结构独特、选择性KRASG12C抑制剂。在过往研究中，JDQ443200mgBID在KRASG12C突变实体瘤患者中显示出了临床活性。在临床前模型中，JDQ443与SHP2抑制剂对TNO155联用，抗肿瘤活性优于单独使用JDQ443。

　　在本次WCLC上，研究者报告了JDQ443+TNO155在携KRASG12C突变的晚期实体瘤（包括NSCLC）患者中剂量递增试验的初步结果。

　　截至2023年2月，研究共纳入50例患者，包括24例NSCLC患者、19例结直肠癌患者。其中17例患者既往曾接受过KRASG12C抑制剂治疗。

　　在安全性方面，在所有受试者中，任何治疗相关AE及3-4级TRAE的发生率分别为88％及36％，未观察到5级TRAE。常见的TRAE包括外周水肿、中性粒细胞减少症、血小板减少症等。

　　在疗效方面，12例既往成接受KRASG12C抑制剂治疗的NSCLC患者中，4例已确认应答，疾病控制率为66.7％。目前尚未达到大耐受剂量。

　　该研究表明，JDQ443+TNO155方案具有良好的耐受性，并初步观察到了抗肿瘤活性。

　　▌MA06.05Sotorasib联合化疗一线治疗KRAS突变型晚期NSCLC，ORR达73％

　　Sotorasib是一个口服的、不可逆的KRASG12C抑制剂，在过往接受过治疗的KRASG12C突变型晚期NSCLC中，PFS结果优于多西他赛。本次WCLC上，研究者报告了1b期试验CodeBreaK101研究中F亚方案的新结果，这是一个评估Sotorasib联合卡铂与培美曲塞的有效性与安全性的全球性研究。

　　在这项剂量探索与扩增研究中，KRASG12C突变的晚期NSCLC患者接受Sotorasib960mgQD+培美曲塞500mg/m2IVQ3W+卡铂AUC5IVQ3W（多4个周期）。而后继续接受Sotorasib+培美曲塞直至患者出现疾病进展、无法耐受研究药物、要求终止或研究结束。

　　截至2023年2月3日，共有30例患者接受该联合方案的治疗，其中19例患者为初治患者，11例患者在局部晚期/转移性疾病阶段曾接受过一次治疗。63％发生了3-4级TRAE，未出现致死性AE。在初治患者中，ORR为73％，DCR为100％；在经治患者中，ORR为55％。PFS与OS数据尚未成熟。

　　该研究结果表明，在KRASG12C突变的晚期NSCLC患者中，Sotorasib+培美曲塞+卡培他滨这一治疗方案无论作为一线治疗或二线治疗都显示出了良好的临床活性，且整体安全可耐受，3-4级TRAE的发生率与其他含铂双联方案的TRAE发生率基本相当。

　　▌MA06.06ATR抑制剂联合免疫药物治疗KRAS突变NSCLC，疾病持续获益率达41.8%

　　Ceralasertib是一种强效的选择性ATR激酶活性抑制剂。从机制上说，这一药物与免疫检查点抑制剂（ICB）联合，具有协同效应，且携带RAS突变的癌症患者对Ceralasertib/度伐利尤单抗这一组合更加敏感。

　　在英国国家肺癌矩阵试验（NLMT）中，在J臂、J队列（RAS突变型）及NAJ队列（RAS野生型）中，受试者被给予Ceralasertib/度伐利尤单抗治疗。预先制定的临床相关结局包括：经确认的ORR，24周时持续临床获益率（DCBR），中位PFS与中位OS。

　　从2020年7月至2021年10月，共有20例KRAS突变型患者与13例KRAS野生型患者接受ICB治疗，且疗效可评估。这些患者中，STK11、PI3K通路、细胞周期基因等共突变的频率相当。

　　在KRAS突变型患者中，DCBR为41.8%，ORR为13.8%，中位PFS5.95个月，中位OS30.9个月。在KRAS野生型患者中，DCBR为32.6%，ORR为4.8%，mPFS3.9个月，mOS13.2个月。

　　在这两个队列中，7例患者过往未接受过ICB；这些患者的疗效结局与过往曾接受过ICB治疗的患者并无显著差异。

　　在安全性方面，未观察到度伐利尤单抗或Ceralasertib的新的安全信号。

　　这些数据为Ceralasertib/度伐利尤单抗这一联合方案用于过往曾使用过ICB的NSCLC患者提供了初步的支持，RAS突变患者的数据尤其亮眼。

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