十月作为结肠癌宣传月(ColonCancerAwarenessMonth)而受到人们的关注。结肠癌是全球常见的消化系统癌症之一。除了手术、化疗和放疗等结直肠癌的常规治疗方法外，免疫治疗在过去几年中也得到了认可。免疫检查点抑制剂,如细胞毒性t淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抑制剂和程序性细胞死亡配体1(PD-L1)抑制剂正在作为有前景的免疫治疗选择。然而，由于影响生存和无进展率的各种因素，免疫疗法应用仍然非常有限。此外，其疗效仅限于一小部分患者，并伴有副作用和耐药机制的发展。在本文中，小编调查了过去10年来结肠癌免疫治疗的生存率和无进展率。同时对来自各种临床试验和研究的文献进行了回顾，帮助大家更好地理解与评估免疫治疗在结直肠癌治疗中的作用。

　　结肠癌的的定义

　　结肠癌，也被称为结直肠癌(CRC)，是一种影响结肠或直肠的癌症，两者都是大肠的组成部分。通常，它起源于小肠内层形成的息肉，随着时间的推移有可能发展成癌症。在全球常见的癌症中，结肠癌有几种类型，其中腺癌常见，占病例的95%以上。结肠癌的确切病因通常尚不清楚，但各种危险因素可增加其发生的可能性。

　　结肠癌的易感因素

　　一个突出的危险因素是年龄，因为结肠癌的风险随着年龄的增长而增加，大多数病例发生在50岁以上的人中。然而，结肠癌可以影响任何年龄的人。那些有结肠癌家族史和某些遗传疾病如Lynch综合征和家族性腺瘤性息肉病(FAP)的人也有更高的患病风险。此外，癌前息肉病史或先前的结肠癌或肠癌病例也会增加患病风险。慢性结肠炎症性疾病，如溃疡或克罗恩病，也与风险增加相关。生活方式的选择也起着重要作用，摄入大量红肉、低纤维摄入、缺乏体育活动、肥胖、吸烟和过量饮酒等习惯都会促进结肠癌的发生。

　　主要免疫疗法在结肠癌治疗中的作用

　　各种类型的免疫疗法已被确定用于治疗结肠癌，因为它是一种利用人体免疫系统识别和攻击癌细胞的创新方法。免疫治疗在结肠癌治疗中的作用机制和作用可以解释如下。

　　免疫检查点抑制剂

　　CRC领域的一个重要里程碑是2017年批准了免疫检查点疗法用于错配修复(dMMR)缺陷或微卫星不稳定性(MSI-H)高和突变负荷高的癌症。然而，目前的免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIs)对具有完整错配修复(mismatchrepair,pMMR)、微卫星稳定(microsatellite-stable,MSS)或低微卫星不稳定性(microsatelliteinstability,MSI-L)的癌细胞的有效性有限。这种对免疫反应的抵抗被认为与肿瘤突变负荷低和免疫细胞浸润不足有关。2018年诺贝尔生理学或医学奖认可了免疫检查点的发现，如程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)和CTLA-4，以及它们在癌症免疫学中的意义。

　　细胞毒性t淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)配体结合

　　调节性T淋巴细胞和初始T淋巴细胞都含有膜糖蛋白CTLA-4，它与CD28结合在APCs上相同的B7配体。然而，在抗原刺激TCR后，产生CTLA-4，并且与B7分子的亲和力高于与CD28的亲和力。靶向CTLA-4的药物在有MSI和dMMR的CRC肿瘤中显示出良好结局。约15%的散发性crc存在DNA错配修复缺陷，mmr缺陷crc患者的分期校正生存期优于mmr正常crc患者。MMR状态的改变可导致MSI，导致微卫星长度的变化。

　　程序性细胞死亡1(PD-1)途径

　　PD-1与两种配体PD-L1和PD-L2相互作用，这两种配体存在于活化的淋巴细胞、外周组织和器官的细胞表面，在更大程度上，还存在于肿瘤细胞。这些配体也表达于树突状细胞和巨噬细胞。当T细胞表达PD-1时，它们会变得精疲力竭，失去执行效应功能的能力。证明对mmr缺陷型CRC有效的PD-1阻滞剂是人源化IgG4抗体帕博利珠单抗。该药物于2017年获得美国食品药品管理局(FDA)批准，用于治疗转移性CRC(mCRC)。根据KEYNOTE-016研究，帕博利珠单抗成功治疗了dMMRCRC，但未成功治疗pMMRCRC，并且仅在MSI-HCRC患者中观察到抗癌活性。KEYNOTE-164研究评估了帕博利珠单抗治疗MSI-HmCRC患者的结果，结果令人鼓舞。虽然黑色素瘤患者对帕博利珠单抗和伊匹单抗联合治疗的应答良好，但目前没有足够的数据支持其用于CRC。2017年，FDA根据checkmate-142试验批准纳武利尤单抗(nivolumab)用于治疗dMMR或MSI-HmCRC，这是另一种基于人源化单克隆免疫球蛋白G4(IgG4)的PD-1抗体。在其他研究中，纳武利尤单抗和CTLA-4抑制剂伊匹单抗也被联合使用。

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　　结肠癌和直肠癌免疫治疗的生

　　存率和无进展率

　　关于免疫疗法用于结肠腺癌的数据似乎缺乏。因此，以下研究与免疫疗法在结肠癌中的应用相关。常用的药物是帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和瑞戈非尼。Andre等比较了帕博利珠单抗和化疗在微卫星高度晚期结肠癌中的疗效。帕博利珠单抗组12个月和24个月的估计生存率和无进展生存率分别为55.3%(95%CI:47.0~62.9)和48.3%(95%CI:39.9~56.2)，化疗组分别为37.3%(95%CI:29.0~45.5)和18.6%(95%CI:12.1~26.3)。

　　2期Checkmate142研究旨在评估MSImCRC患者的疾病进展率，作为该研究的一部分，纳武利尤单抗给药每2周给药1次，同时小剂量伊匹单抗每6周给药1次。在至少24.2个月的随访期间，未达到中位无进展生存期和中位总生存期(24个月生存率分别为74%和79%)。然而，无论基线人口统计学和肿瘤特征(包括BRAF或KRAS突变状态)如何，患者均达到了临床缓解。

　　一项使用瑞戈非尼治疗mCRC的多中心回顾性队列研究比较了瑞戈非尼与单药治疗和化疗的生存率和PFS率。meta分析结果显示，与化疗或单药治疗相比，瑞戈非尼治疗的PFS平均为2.43个月(95%CI:2.17~2.83)，OS平均为12.2个月(95%CI:10.2~13.6);免疫治疗组PFS显著优于单药治疗组(3.5个月对2.2个月，HR=0.65;95%ci:0.43~0.99;P=0.043)。然而，两组的OS差异无统计学意义(11.8个月对8.4个月;P=0.37)。尽管化疗组的PFS并未显著超过单药治疗组(2.2个月对2.2个月;p=0.25，化疗组的OS显著长于单药治疗组(15.9个月对8.4个月，HR=0.57;95%ci:0.34~0.95;P=0.032)。

　　瑞戈非尼起始剂量为120mg的患者较80mg的患者有更长的PFS和OS(PFS:平均PFS:3.7个月vs.2.0个月;Hr=0.52;95%ci:0.38~0.71;p<0.001;OS:平均OS:13.4mvs.10.2m;Hr=0.59;95%ci:0.41~0.86;P=0.005)。与末次给药剂量≤80mg组相比，末次给药剂量120mg组患者的PFS更长(PFS:HR=0.61;95%ci:0.38~0.99;P=0.045;平均PFS:5.0m对2.3m;Os:hr=0.35;95%ci:0.18~0.70;P=0.003;平均OS:UR[不可及]vs.10.9)。

　　影响结肠癌免疫治疗反应的因素

　　免疫治疗(尤其是ici)的引入为肿瘤学带来了范式转变，提供了一种开创性的治疗方案。然而，结肠癌免疫治疗的有效性受到几个显著影响治疗结果的因素的影响。了解这些因素对于优化患者选择和制定策略以增强结肠癌免疫治疗的反应至关重要，后来改善治疗效果和患者结局。

　　肿瘤微环境

　　肿瘤微环境在调节免疫治疗反应中起关键作用。肿瘤突变负荷、免疫细胞浸润和免疫抑制细胞的存在等因素影响治疗效果。高突变负荷和免疫细胞浸润增加的肿瘤往往对免疫治疗有更好的应答。

　　微卫星不稳定

　　MSI以DNA错配修复(dMMR)受损为特征，代表了一种独特的肿瘤表型。MSI在大约5%的mCRC中被发现，而在局限性CRC中其患病率增加到10%-18%。这种表型与高肿瘤突变负荷相关，从而产生免疫原性新抗原。因此，MSI已成为有效ici的重要预测生物标志物

　　。

　　免疫检查点表达

　　免疫检查点分子，如PD-1及其配体PD-L1和细胞毒性t淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)可调节免疫应答，并可作为免疫治疗的靶点。这些免疫检查点分子高表达的肿瘤往往对PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂表现出更好的应答。

　　肠道微生物组

　　肠道菌群因其在调节全身免疫反应中的作用而日益受到关注。近来的证据表明，特定的细菌种类及其代谢产物可以影响免疫治疗的反应。某些肠道细菌与免疫治疗疗效增强相关，而其他细菌可能阻碍治疗结局。调节肠道微生物群可能是改善结肠癌免疫治疗反应的潜在策略。

　　其他因素

　　其他因素，如患者特征(如年龄、性别)、肿瘤异质性和遗传变异，也可能影响结肠癌的免疫治疗应答。需要进一步的研究来阐明它们的精确影响和作为预测性生物标志物的潜力。

　　结肠癌免疫治疗的临床意义

　　免疫治疗使结肠癌的治疗发生了革命性的变化，为结肠癌患者带来了新的希望。将免疫治疗与化疗、靶向药物或其他免疫治疗相结合已成为结肠癌治疗的一个有前景的方向。这些联合用药可改善结局，并克服在单药免疫疗法中观察到的耐药。生物标志物的识别对于识别可能对免疫治疗有应答的患者至关重要。开发预测性和预后标志物将作为患者分层的工具。例如，我们已经知道肿瘤浸润淋巴细胞水平(TILs)和MSI状态等生物标志物可预测结肠癌患者对免疫治疗的应答。近来的研究发现新的免疫检查点通路如LAG-3和TIGIT是重要的治疗靶点。与PD-1和CTLA-4一样，靶向这些新兴免疫检查点的单克隆抗体正在临床研究中，用于治疗结肠癌。新辅助和辅助免疫治疗的应用显示出增强结肠癌治疗的潜力。术前给予的新辅助免疫疗法的目标是缩小肿瘤大小并增强免疫系统清除癌细胞的能力。

　　结肠癌免疫治疗的未来方向与前

　　景展望

　　CAR-T细胞疗法被认为是治疗CRC的多种细胞疗法中极具前景的策略。正在进行的临床前和临床研究广泛评估了CAR-T细胞的有效性和安全性，靶向结直肠癌中多种过表达的分子靶点。然而，需要指出的是，CAR-T细胞治疗CRC的临床发展仍处于早期阶段，主要包括I期和I/II期临床试验。此外，它使用基因修饰的t细胞来靶向表达特定抗原类型的癌细胞。以上是结肠癌免疫治疗众多研究方向中的一小部分及其临床意义。深入了解影响结肠癌免疫治疗反应的因素将有助于开发个性化治疗方法。整合分子分析、生物标志物和先进技术(如单细胞测序)将有助于识别可能对免疫治疗有应答的患者。靶向多个免疫检查点、改变肿瘤微环境和优化肠道菌群的联合治疗有望提高免疫治疗的疗效。免疫治疗是一种很有前景的结肠癌治疗策略，但其疗效因患者而异。此外，综合评估和整合这些因素对于结肠癌患者的个性化治疗选择和优化免疫治疗的疗效至关重要。

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