肿瘤细胞发生耐药是癌症治疗失败的主要原因。目前临床所使用的化疗药物均可诱导肿瘤细胞耐药，导致肿瘤复发、转移和患者的最终死亡。然而，迄今为止肿瘤耐药的真正机制仍不清楚。

　　能量分子ATP的不断产生是细胞存活的根本。能量是守恒的，既不能增加新的能量，也不能消灭旧的能量，但能量可以转移。细胞内ATP生成是电子传递过程中，将能量释放转移给ADP和无机磷酸的过程。然而，电子传递的过程必然伴随着电子的泄露，其直接与氧分子结合，产生有害的氧自由基分子，或称为活性氧(ROS)。ATP分子生成使细胞存活，但ROS产生则可使细胞死亡，肿瘤细胞也不过是一种细胞，过高的ROS同样诱导其死亡。

　　化疗药物是一类特定的分子，通常能够与细胞核的DNA分子相互作用。但是，如果将其空间构象改变，药物分子就失去与DNA结合能力，此即为药物分子的解毒。细胞通常利用一类称之为P450的单加氧酶对药物分子进行氧化，即药物分子RH氧化为ROH，这样导致药物分子的构象改变，即完成对药物分子的解毒。然而这种分子构象的变化，是以消耗能量ATP为代价的，必然伴随ROS的大量产生。肿瘤细胞如具有强大清除ROS的能力，即可形成所谓的耐药。

　　细胞内ROS主要以H2O2的形式存在，而对其的清除则主要依赖NADPH分子。2个NADPH提供2个氢原子给H2O2，生成2分子的H2O，即清除了自由基。这样一种清除自由基的方式既简便又清洁，然而NADPH的生成却大费周章。这主要是NADPH的生成受到糖原代谢的调控，糖原分解产生的6-磷酸葡萄糖流向磷酸戊糖代谢途径，从而生成NADPH。

　　2023年12月15日，中国医学科学院基础医学研究所黄波团队在 Journal of Clinical Investigation 期刊上发表了题为：AhR sulfenylation promotes glycogenolysis and rescues cancer chemoresistance 的研究论文，针对化疗药物诱导的活性氧(ROS)，阐明肿瘤细胞如何通过启动糖原代谢通路，以增强ROS清除的分子机制，从而揭示肿瘤耐药的根本性原因。

　　在这项研究中，黄波团队发现，转录因子芳香烃受体(AhR)可以作为细胞内感应ROS水平变化的感受器，ROS水平升高时，AhR第300位点的半胱氨酸(C300)游离的巯基发生亚磺酸化修饰(SH变成S-OH)。随后，被修饰的AhR从HSP90复合物中解离，并被招募到糖原靶向蛋白(protein targeting to glycogen，PTG)上，通过竞争性结合蛋白磷酸化酶(phosphoprotein phosphatase1，PP1)位点，抑制了糖原磷酸化酶(PYGL)的去磷酸化，促进了糖原分解。糖原分解来源的6-磷酸葡萄糖(G6P)流向磷酸戊糖途径(pentose phosphate pathway，PPP)产生的NADPH清除P450s代谢化疗药物产生的ROS，从而使得肿瘤细胞逃避氧化应激致死性攻击，进而诱发肿瘤患者的耐药。

　　AhR作为肿瘤代谢/免疫中的一个关键分子，针对AhR的多个抑制剂正在进行临床试验。这项研究工作对于AhR导致肿瘤化疗耐药关键机制的阐明，具有重要理论意义和临床价值。

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