嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法是一种通过基因工程技术将CAR结构修饰于患者自身T细胞并回输以实现抗肿瘤效应的免疫治疗手段，目前在血液学肿瘤领域获得了巨大成功。在国内阿基仑赛注射液已获批用于复发/难治性大B细胞淋巴瘤(R/R LBCL)患者的二线及后线治疗。CAR-T细胞疗法已展现了显著的疗效和安全性，且仍拥有巨大的发展空间。

　　为了充分发挥CAR-T细胞抗肿瘤潜力并提高疗效，研究人员开始探索以CAR-T细胞疗法为核心的联合治疗策略，包括单克隆抗体(单抗)、布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)、自体造血干细胞移植(ASCT)和免疫检查点抑制剂(如程序性死亡蛋白1/程序性死亡配体1[PD-1/PD-L1] 抑制剂)等，并将其应用于临床实践，以期在CAR-T治疗领域实现更大的突破和更佳的临床获益。

　　01与单抗的联合治疗策略

　　CAR-T细胞通过精准靶向杀伤，结合单抗诱导的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用，能够加快肿瘤细胞的凋亡过程。

　　一项临床前研究探讨了CAR-T细胞疗法与利妥昔单抗联合使用对B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)小鼠的细胞杀伤作用，荧光素酶活性结果显示利妥昔单抗显著增强了CAR-T细胞的杀伤作用，且CAR-T的肿瘤杀伤作用持续了两个月。

　　在Axi-cel的ZUMA-14试验中，26例难治性LBCL患者在回输Axi-cel前接受了利妥昔单抗治疗。研究结果表明，总缓解率(ORR)为88%，完全缓解(CR)率为65%;中位随访时间17个月时，57%的患者持续维持了CR，估计12个月总生存(OS)率为76%，提示在难治性LBCL患者中，CAR-T细胞疗法联合利妥昔单抗可达到较高的CR率。

　　鉴于目前证据有限，对于CAR-T细胞疗法和单克隆抗体的联合应用仍需进一步研究。

　　02与BTKi的联合治疗策略

　　CAR-T细胞疗效可通过BTKi减少抑制性受体、增加记忆T细胞等方式得到提升。目前临床常用的BTKi有伊布替尼和泽布替尼。

　　在套细胞淋巴瘤(MCL)中，一项Ⅱ期(TARMAC)研究共纳入20例复发/难治性套细胞淋巴瘤(R/R MCL)患者，在单采前开始给予伊布替尼治疗，并至少持续至CAR-T细胞回输后6个月。研究结果表明，联合治疗后CR率高达80%，12个月OS率为100%，12个月无进展生存(PFS)率为75%，提示CAR-T细胞联合伊布替尼具有良好疗效。

　　在弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中，CAR-T细胞疗法与BTKi的联合治疗策略同样受到了关注。一项纳入21例伴有高危因素的复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)患者的回顾性研究，在回输CD19 CAR-T细胞前给予以泽布替尼为基础的桥接治疗，中位随访时间24.8个月时，客观缓解率(ORR)到达81%，CR率达到52.4%，中位PFS为12.8个月，中位OS未达到。85.7%患者发生了细胞因子释放综合征(CRS)，均为1-2级CRS，无一例发生≥3级CRS。所有患者的免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)发生率较低，仅9.5%发生轻度ICANS，均为1级ICANS。结果提示以泽布替尼为基础的联合治疗作为CAR-T桥接方案治疗R/R DLBCL临床有效性高且安全性良好。

　　在另一项研究中，6例R/R DLBCL患者在接受CAR-T细胞回输一个月后，50%患者达到CR，50%患者达到部分缓解(PR);随后，给予泽布替尼治疗，联合用药6个月内，所有PR患者均到达CR，83%患者发生2级CRS，33.3%患者发生1级ICANS;中位随访时间19.5个月时，所有患者维持CR，持续缓解率为100%。对于接受CAR-T细胞疗法的R/R DLBCL患者，联合泽布替尼治疗有望降低复发风险，延长患者无病生存期，且安全性良好。

　　因此，BTKi可作为CAR-T细胞回输前的桥接治疗[13]和CAR-T细胞回输后的维持治疗方案，但未来仍需更多临床数据来证实最佳联合治疗方案。

　　03与ASCT的联合治疗策略

　　该策略利用CAR-T细胞精准打击病灶，同时通过ASCT恢复患者的造血功能和免疫功能，展现出协同增效的潜力。

　　一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验共纳入25例R/R LBCL患者，63%的患者是TP53缺失或/和突变，92%的患者属于难治性疾病，在进行CAR-T细胞回输前，患者需接受两次单采操作，一次是用于自体干细胞采集，另一次是用于CNCT19(抗CD19 CAR-T细胞)的制造。患者接受GBC/M(包含吉西他滨、布司他丁和环磷酰胺或美法仑)预处理，然后在第0天回输自体干细胞，随后在第3天回输CAR-T。中位随访时间27.0个月时，ORR达到92.0%，CR率达到72.0%，2年PFS率为62.3%，2年OS率为68.5%，且CAR-T细胞在体内扩增增强。该研究表明，对于R/R LBCL患者，大剂量化疗后进行自体造血干细胞移植(HDT/ASCT)和CAR-T细胞疗法的联合可能是一种有效的治疗策略，特别是对于高危患者可能具有较好的疗效。未来仍需进一步研究CAR-T细胞疗法与ASCT的联合治疗的生存获益，并探索这种联合策略在更多疾病患者中的潜在应用。

　　04与PD-1/PD-L1抑制剂的联合治疗策略

　　PD-1/PD-L1抑制剂能特异性阻断PD-1/PD-L1介导的肿瘤免疫逃逸，增强抗肿瘤免疫应答，与CAR-T细胞治疗的联合仍在探索中。

　　在ZUMA-6研究中，在Ⅰ期队列3和Ⅱ期的所有28例复发/难治性DLBCL患者接受Axi-cel回输以及≥1次Atezolizumab(PD-L1抑制剂)治疗。在疗效方面，ORR为75%，CR率为46%，6个月的PFS和OS分别为50%和71%。在安全性方面，分别有39%、14%和25%的患者发生与Axi-cel、Atezolizumab和两者都相关的≥3级不良事件。与ZUMA-1研究进行间接比较，提示Axi-cel与Atezolizumab的联合治疗方案的整体疗效与安全性与ZUMA-1中单独使用Axi-cel治疗相当。

　　另一项病例对照研究共纳入44例高肿瘤负荷的R/R DLBCL患者，其中26例患者接受在接受CAR-T细胞治疗前1天使用了PD-1抑制剂(联合治疗组)，18例患者接受CD19 CAR-T细胞单独治疗(对照组)。在联合治疗组中，所有达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的患者在CAR-T细胞输注后的1-2个月开始接受PD-1抑制剂维持治疗。Sintilimab(200 mg)每三周给药一次，总共6个疗程，除非患者出现3-4级不良事件或病情进展。在CAR-T细胞回输后1个月和2个月时评估，联合治疗组和对照组的客观缓解率(ORR)分别为65.39%和61.11%(p=0.7720)。对于在联合治疗组中达到CR或PR的患者，选择PD‐1抑制剂继续维持治疗。在CAR-T细胞回输后12个月时，联合治疗组患者与对照组患者相比，PFS率(47.26% vs 26.67%，p=0.0348)和OS率(65.06% vs 39.29%，p=0.0227)均显著提高。两组间CRS和ICANS无显著差异。提示PD -1抑制剂和CD19 CAR-T细胞联合治疗不会影响客观缓解率(ORR)。但对于达到客观缓解率(ORR)的患者，使用PD-1抑制剂进行维持治疗可能会获益，且不会导致副作用增加。

　　因此，PD-1/PD-L1抑制剂作为CAR-T细胞回输后的维持治疗可能具有一定的潜力，未来还需进一步探索其临床应用。此外，目前尚未阐明PD-1/PD-L1抑制剂是否可作为CAR-T细胞回输前的治疗方案，未来还需要进一步探索CAR-T细胞疗法与PD-1/PD-L1抑制剂的最佳联合治疗策略。

　　结论

　　除了单抗、BTKi、ASCT和PD-1/PD-L1抑制剂，还有其他多种潜在的联合治疗选择，例如靶向蛋白质降解剂、癌症疫苗和溶瘤病毒等，研究者们希望从诸多联合选择中进一步筛选出提升CAR-T细胞疗效与安全性的最佳联合策略。

　　总体而言，以CAR-T细胞疗法为核心的联合治疗策略在抗肿瘤领域中展现出巨大的潜力。通过制定个性化联合治疗方案、合理安排治疗时机，可以更有效地应对复发/难治性淋巴瘤，从而使CAR-T细胞的抗肿瘤效果最大化。未来将通过更多的基础研究和临床试验，进一步推动这一领域的发展，期望为患者带来更多生存获益。