在癌症免疫治疗领域，研究人员致力于通过结合抑制信号和共刺激信号来改善患者预后。近期，Acasunlimab（或称DuoBody-PD-L1×4-1BB）作为一种新型双特异性抗体，展现出其在增强抗肿瘤免疫反应方面的潜力。这种抗体通过同时靶向程序性死亡配体1（PD-L1）和4-1BB，旨在提高肿瘤治疗的有效性。

　　Acasunlimab：双特异性的设计理念

　　Acasunlimab不同于传统的单克隆抗体，它是一种Fc惰性PD-L1×4-1BB双特异性抗体，其设计理念在于利用4-1BB的共刺激效应来激活T细胞。由于4-1BB与程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）在CD8+T细胞上共表达，因此PD-1的封闭联合4-1BB的共刺激可以进一步增强T细胞的效应功能。研究人员假设，Acasunlimab与PD-1阻断剂（如Pembrolizumab）的联合使用，可以全面阻断PD-1与PD-L1及PD-L2的相互作用，有望显著增强抗肿瘤免疫的深度和持久性。

　　研究方法与实验设计

　　本研究运用了多种实验方法来分析Acasunlimab与Pembrolizumab（K药）联合用药的效果。在体外，进行了功能性免疫细胞实验，包括混合淋巴细胞反应及抗原特异性T细胞增殖和细胞毒性试验。体内研究则使用了MC38、MB49、Pan02和B16F10等同基因肿瘤模型，通过使用acasunlimab和抗PD-1小鼠替代抗体，以及使用Acasunlimab嵌合抗体（chi-acasunlimab）与Pembrolizumab联合的方式，评估其抗肿瘤活性和生存率。

　　主要发现：显著的抗肿瘤活性

　　研究结果显示，Acasunlimab与Pembrolizumab联合用药能够有效恢复功能失调的T细胞活力。这一联合治疗不仅增强了T细胞的扩增，还促进了白细胞介素(IL)-4和干扰素γ的分泌以及细胞毒活性。

　　在体内实验中，chi-acasunlimab与Pembrolizumab联合使用显示出增强的抗肿瘤活性和生存率。在MC38模型中，联合治疗实现了持久的肿瘤完全消退，且与治疗的协同效应相符。此外，这种联合疗法不仅增强了肿瘤引流淋巴结中肿瘤特异性CD8+T细胞的克隆扩增，还增加了肿瘤微环境中增殖和细胞毒性CD8+T细胞的密度。研究还发现该联合疗法增强了IL-2信号通路，使得被认为具有良好效应功能的颗粒酶B（GZMB+）干细胞样CD8+T细胞比例上升。

　　临床前景与未来研究

　　这些研究结果表明，条件性4-1BB刺激的联合全PD-1阻断可通过互补机制显著增强抗肿瘤免疫力。Acasunlimab与Pembrolizumab的联合疗法已进入II期临床试验（NCT05117242）与关键性III期临床试验（NCT06635824），参与对象为接受检查点抑制剂治疗失败的转移性非小细胞肺癌患者。

　　这一新兴的治疗策略预示着免疫疗法的未来可能会向更加精准和高效的方向发展，为患者提供新的希望。随着临床试验的推进，期待相关结果能够进一步证实Acasunlimab的疗效以及它通过双重机制增强抗肿瘤反应的潜力。

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