重磅!四抗ADC,来了!
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下一代ADC药物开发以来,新毒素和连接子的开发逐步成为底层技术,多抗或多毒素成为新的趋势,继Araris和普众卷到三毒素和六毒素后,Aarvik则卷到四抗ADC。
Aarvik可能在ADC领域的名声并没有那么响亮,但是此前发表的ADC综述则引起了广泛关注,同时在2021年Arrivent就和Aarvik开发ADC药物,近期Aarvik公布了其四抗ADC专利(WO2025122988)。
Aarvik的ADC构建方面毋庸赘述,采用VC-MMAE的平台技术,HC-A118C和LC-V205C进行突变实现定点偶联,首先开发了HER2双抗ADC,纳米抗体进行串联设计双抗,包含双表位四抗ADC尝试。
还包括CD30-PD-L1三抗ADC,同样纳米抗体进行串联设计,使用了四种平台采用了不同的PD-L1表位构建双抗,偶联采用了THIOMAB技术进行DAR4构建,体外活性显示协同性。
还构建了Her2/Trop2三特异性抗体,同样采用THIOMAB技术进行DAR4构建,与Her2单特异性ADC相比,Her2/Trop2三特异性四价ADC显示出持续增强的细胞效价。
还设计了Muc16/NaPi2b双特异性四价抗体ADC,与单价ADCAB301-ADC(NaPi-2b)和AB302-ADC(MUC-16)相比,双特异性四价ADCAB304-ADC对NaPi-2b水平恒定、Muc16表达水平变化的细胞混合物的细胞群表现出更高的效力。
还开发了Her2/Her2/PD-L1双特异性四价抗体ADC,多价ADC与单价ADC相比具有更优异的效力。
还开发了Her2/Her2/Trop2三特异性四价抗体ADC,同样采用了四种的平台技术构建双抗结构,在JIMT1和SKOV3细胞中的显示更佳体外细胞效力。
多抗ADC的开发是当前的热点,其包含两个层面的生物机制,一个方面是双表位的抗体将加强ADC的内吞,同时也增加了ADC的选择性,另一方面则是协同靶点的选择,EGFR/HER3、EGFR/c-Met和HER3/c-Met则进行了排列组合式的尝试,也有TROP2/Nectin-4共表达的靶点组合尝试,但同时也需要两者表达程度的靶点可能会带来新的毒性,多抗ADC的开发显然还有更多挑战。
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