乳腺癌是女性一种高发的恶性肿瘤，分型而治的概念早已深入人心。抗人表皮生长因子受体2（HER2）治疗一定程度上改善广大患者的预后，近年来抗体偶联药物（ADC）技术更是让抗HER2治疗如虎添翼，成为乳腺癌治疗领域的重要里程碑。

　　同属人表皮生长因子家族（EGF-家族）的人表皮生长因子受体3（HER3）在多种实体瘤尤其是乳腺癌中高表达，且与不良预后相关。然而，针对HER3的靶向治疗多年未有突破，屡屡失败。近日，HER3靶向抗体偶联药物Patritumabderuxtecan（HER3-DXd）治疗表达HER3的晚期乳腺癌终于取得突破性进展，结果发表于权威期刊JournalofClinicalOncology。

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　　作为HER2的“亲兄弟”，HER3会否成为下一个“神药孵化场”呢？我们赶紧来看！

　　1、多线治疗失败无药可用？HER3-ADC仍有效！

　　U31402-A-J101（NCT02980341）研究是一项多中心I/II期三阶段临床研究，旨在评估HER3-DXd在表达HER3的晚期乳腺癌患者中的安全性和疗效。疗效终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间(DOR)、疾病控制率（DCR），临床获益率、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和靶病灶的变化百分比。

　　该研究于2016年12月～2021年8月从美国和日本入组HER3阳性晚期乳腺癌既往多线（中位五线）治疗失败患者182例，剂量递增阶段、剂量探索阶段、剂量扩展阶段的患者每3周静脉注射1次德帕曲妥单抗，每次剂量固定（1.6、3.2、4.8、6.4、8.0）或递增（3.2→4.8→6.4或4.2→6.4）。剂量递增阶段主要目标是确定较大耐受剂量和扩展推荐剂量。剂量扩展阶段评定推荐扩展剂量的安全性和有效性。

　　在数据截止时（2021年08月16日），所有患者的中位随访时间为31.9个月（范围：15-56个月），中位治疗持续时间为5.9个月（范围：0.7-30.6个月）。

　　在疗效方面，不同临床亚型的疗效结果显示：HR+/HER2-乳腺癌：ORR，30.1%；mPFS，7.4个月；

　　三阴性乳腺癌：ORR，22.6%；mPFS，5.5个月；

　　HER2+乳腺癌：ORR，42.9%；mPFS，11.0个月。

　　在HER3高表达和HER3低表达的肿瘤中均观察到客观缓解。共有15例患者的基线和治疗期间活检样本可用于HER3检测。与治疗前相比，这些患者治疗期间活检组织中的HER3表达水平降低，HER3阳性率平均降低72.7%（图1B）。这些患者的疗效结果有待进一步研究证实。

　　在安全性方面，剂量选择期间观察到的剂量限制性毒性为血小板计数降低和氨基转移酶升高。在剂量扩展阶段，消化道和血液学毒性是常见的治疗相关不良事件(TEAEs)。71.4%的患者发生≥3级TEAEs，9.9%的患者因TEAEs而终止治疗。发生了3例3级和1例5级治疗相关间质性肺病事件。

　　总的来说，对于多线治疗失败且预后特征较差患者，HER3-DXd表现出令人鼓舞的持久抗肿瘤疗效，并显示出可接受和可控的安全性特征。HER3-DXd作为一种潜在的晚期乳腺癌治疗选择，HER3确立为乳腺癌的临床靶点，值得进一步探索。

　　2、关于HER3新靶点未来可期

　　人表皮生长因子家族（EGF-家族）属于受体酪氨酸激酶家族，由EGFR(ERBB1/HER1)、HER2(ERBB2)、HER3(ERBB3)和HER4(ERBB4)四个高度同源的成员组成，其发挥作用的机制主要是与自身或家族其他成员形成同源或异源二聚体，从而激活下游信号通路。其中，约30-50%乳腺癌表达HER3。越来越多的研究表明，多数癌症中HER3都有高表达，而且HER3的高表达往往也与疾病进展和/或预后不良有关，并且和部分癌症的进展和转移相关，使其成为潜在的治疗靶点。

　　但与其他家族成员相比，HER3缺乏细胞内酪氨酸激酶活性，无法形成同源二聚体，引起肿瘤增殖，因此其功能和机制并未被充分认识。而HER3与其他受体结合，尤其是HER2/HER3形成的异源二聚体，具有极强的致癌能力。在各种癌种中普遍能检测到HER3的表达，而HER3也被证实与肿瘤进展及抗HER2治疗耐药有关。

　　在乳腺癌中，HER3依赖的信号通过HER2/HER3异二聚体传导，增强体内肿瘤细胞的侵袭和转移。与原发肿瘤相比，转移性乳腺癌中显示更多的HER3表达。

　　Patritumabderuxtecan（HER3-DXd，U3-1402）是由一三共开发的一款HER3-ADC药物，是全球一款靶向HER3的新一代ADC药物。其抗体部分为patritumab（U3-1287），是一种针对HER3胞外结构域的单克隆抗体，其可以有效的阻止HER2/HER3异源二聚体形成。HER3-DXd和DS-8201的载荷相同，都是deruxtecan（一种拓扑异构酶I抑制剂）并通过马来酰亚胺-GGFG接头连接到抗体上，连接方式为半胱氨酸定点偶联，DAR值为8。Linker在血液血液循环中具有较高的稳定性，在肿瘤中的溶酶体中被酶被切割并释放能够透过细胞膜的DXd（具有旁观者效应）。

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