嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法重新定义了几种血液系统恶性肿瘤的治疗格局。尽管CAR T细胞治疗具有临床疗效，但许多癌症患者接受CAR T细胞治疗后无应。临床前和临床数据显示，高肿瘤负荷和全身和局部肿瘤微环境对CAR T细胞疗法的临床结局有复杂的相互作用。晚期癌症的标志——即炎症和免疫失调——维持了癌症的进展。了解CAR T细胞疗法、其失败机制和高肿瘤负荷条件下的不良事件对于实现这一新型治疗方法的全部潜力至关重要。在本文中，小编将重点讨论CAR T细胞治疗的疗效和安全性与肿瘤负荷之间的关系,并描述了克服这些障碍的新兴临床方法，并更有效地将这种治疗策略纳入实体恶性肿瘤患者的治疗模式。

                                                                                                                                               图片来源于网络，侵删

　　何为CAR-T细胞疗法

　　通过基因工程改造表达肿瘤抗原特异性嵌合抗原受体(CAR)的T淋巴细胞代表了现有疗法难治性实体和血液系统恶性肿瘤的有前景的免疫治疗策略。这些受体是由细胞外识别域和CD28跨膜部分组成的重组蛋白，细胞外识别域通过间隔区或铰链区与细胞内t细胞激活域连接，CD28跨膜部分介导不依赖人类白细胞抗原ⅰ类的肿瘤细胞识别和清除。

　　CAR-T细胞治疗产品

　　由于CAR T细胞疗法用于复发或难治性(R/R)血液系统恶性肿瘤患者时显示出前所未有的临床效果，美国食品药品监督管理局已批准6种CAR T细胞产品。相比之下，在实体瘤患者中开展的临床试验已经证明了CAR T细胞疗法的可行性和可接受的安全性，但临床疗效很小甚至没有。然而，尽管缓解率令人瞩目，但约60%的血液系统恶性肿瘤患者在接受axi-cel或其他CD19 CAR T细胞制品治疗2年内出现有限缓解或疾病复发。

　　肿瘤负荷是CAR T细胞疗法疗效的主要决定因素

　　在肿瘤负荷高的患者中，CAR T细胞受到以下情况的挑战:大肿瘤，以及在晚期癌症患者中常见的炎症和免疫事件的局部和全身性加重。

　　临床前和临床研究支持以下假设:在局部和全身水平，大肿瘤比小肿瘤具有更强的免疫抑制作用。这种免疫抑制直接影响宿主免疫系统及其有效产生天然或免疫疗法诱导的免疫应答的能力。高水平的全身性炎症和免疫失调(晚期疾病的标志)，以及高度不利的肿瘤微环境(TME)会维持癌症进展，并对CAR T细胞产物的产生、扩增、抗肿瘤活性和持久性产生负面影响。此外，系统性炎症和免疫失调可在多个层面对CAR T细胞治疗结局产生负面影响，这一影响从制备过程开始。

　　这些发现提供了重要见解，即CAR T细胞制品的组成和临床性能如何高度依赖于患者的治疗前性能和免疫状态。高度肿瘤负荷的免疫系统会对CAR T细胞产品的质量及其过继转移后的功能活性产生负面影响。

　　肿瘤微环境

　　在TME中，CAR T细胞暴露于缺氧、腺苷、酸性pH、免疫抑制性趋化因子和可溶性因子诱导的有害作用。肿瘤的免疫抑制特性是由tmt中招募或诱导的免疫细胞亚群在局部发挥的。涉及多种实体瘤和血液肿瘤的几项研究表明，随着肿瘤生长速度的提高，这些因素对抗肿瘤免疫应答的影响会加剧。随着肿瘤的进展，髓源性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞越来越多地浸润TME 33在多种肿瘤类型的treg中观察到同样的趋势，同时在肿瘤进展过程中，CD8 T细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞减少甚至缺失。

　　在肿瘤负荷与CAR T细胞治疗相关不良事件之间建立关联

　　较高毒性风险与高肿瘤负荷之间的关联

　　越来越多的证据提示，令人关注的CAR T细胞相关全身毒性(细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS))的发生率和严重程度与患者接受CAR T细胞治疗时的肿瘤负荷相关，虽然与CRS和ICANS相关的机制途径不同，但重度表现更常发生于肿瘤负荷高的患者。

　　高肿瘤负荷、IL-6和CRS严重程度之间的关联

　　临床前和临床研究显示，高肿瘤负荷、TME和CAR T细胞相关不良事件之间存在复杂的相互作用。对基线肿瘤组织样本进行的基因表达分析确定了CAR T细胞给药后与毒性相关的免疫通路。不良的TME和基线前炎症状态确定了CAR T细胞治疗后发生重度毒性的风险高的患者。因此，高肿瘤负荷患者对重度CRS的较高易感性可能是肿瘤内大量巨噬细胞和单核细胞的结果，这两种细胞在疾病进展期间同时累积。

　　肿瘤负荷对CAR T细胞疗法治疗实体瘤有限疗效的影响

　　虽然晚期实体瘤的局部和全身意义已经明确，但在CAR T细胞疗法中，它们的不同结局尚不清楚。接受CAR T细胞治疗的大多数实体瘤患者的临床结局不良，与高肿瘤负荷和血液病患者的临床结局相似。有趣的是，在某些情况下，接受抗内皮素或抗claudin CAR T细胞治疗的肝胰胆管癌患者的转移得到有效控制或较少，尽管相应的大原发肿瘤没有退缩。这些研究结果提示，实体瘤患者的CAR T细胞功能未被完全消除，但可能对小转移病灶更有效，因为CAR T细胞较少被肿瘤负荷、炎症和免疫失调所压倒。因此，CAR T细胞疗法治疗实体瘤无结局的部分原因可以通过以下模型的普遍适用性来解释:全身炎症、免疫失调和与高肿瘤负荷相关的结构上不利的TME。通过合理的治疗组合有可能逆转局部TME的免疫抑制作用。包括手术切除、放疗27的肿瘤减体积或将CAR T细胞疗法转变为靶向微小残留病等组合策略是有前景的研究领域。

　　CAR T细胞疗法根除实体瘤的微小残留病

　　对实体瘤的研究表明，对癌症的免疫反应和免疫系统的可塑性受到原发肿瘤的调节，因为手术切除肿瘤后，尽管存在转移性疾病，但肿瘤诱导的全身免疫变化被逆转。肿瘤切除术后，免疫系统的免疫抑制和效应成分发生动态纵向变化，这可能为免疫治疗提供了一个机会窗口，而不会受到巨大肿瘤负荷的挑战。这些发现为研究CAR T细胞治疗实体瘤的新临床应用提供了理论基础。

　　未来的发展方向

　　改善CAR T细胞产品的特性和性能

　　人们对在病程早期使用精准肿瘤学和诊断方法治疗晚期肿瘤的兴趣日益浓厚，这为CAR T细胞疗法在实体瘤中的新型临床应用试验铺平了道路。然而，在不利和高肿瘤负荷的情况下提高CAR T细胞疗法的疗效仍然是一个主要目标。

　　CAR T细胞工程

　　通过结合基因编辑策略(例如基于crispr - cas9的系统和诱导阻断单链可变片段)，已经实现了增强CAR T细胞性能的有前景尝试。在临床前模型中，crispr -cas9介导的CAR T细胞上腺苷A2A受体缺失显示出对腺苷介导的免疫抑制信号传导的耐药性。同样，在接受靶向前列腺特异性膜抗原、对TGF-β不敏感的CAR T细胞治疗的前列腺癌患者中，CAR T细胞敲除TGF-β2受体证明了临床安全性和有前景的1期结果。

　　靶向肿瘤负荷免疫系统中的功能失调通路是改善CAR T细胞疗法结局的另一种策略。近期的临床研究已经证明，通过对CAR T细胞进行CRISPR-cas9编辑，可以安全有效地敲除抑制性受体程序性细胞死亡蛋白。其他策略可能包括在CAR T细胞产品中增强干细胞记忆、中央记忆和组织驻留记忆T细胞表型。

　　结论与展望

　　高肿瘤负荷和肿瘤负荷免疫系统功能障碍在CAR T细胞治疗血液系统恶性肿瘤的疗效和安全性中发挥核心作用。类似的情况可能是CAR T细胞疗法治疗实体癌失败的原因。总之，本文总结的结果提示，研究在小肿瘤负荷条件下使用CAR T细胞或CAR T细胞工程可能改善其治疗实体瘤的安全性和疗效。

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