我是EGFR突变患者，这几天复查说耐药了，还查出有MET扩增，现在不知道该怎么办才好……

　　最近群里不少觅友都在问类似的问题。其实在EGFR靶向治疗中，耐药是很多人都会遇到的情况，但这绝不等于走到了尽头。

　　关键在于搞清楚“到底是什么原因导致的耐药”——就像上面说的查出MET扩增，这正是明确的耐药信号。只有找准了这个“症结”，才能避开盲目试药的弯路，找到正确的治疗方向。

　　01、耐药了先别急着换药，找对原因是关键

　　EGFR-TKI就像精准打击EGFR突变癌细胞的“导弹”，但时间一长，狡猾的癌细胞会通过各种方式“逃脱”攻击，这就是耐药。

　　为什么癌细胞会耐药呢？

　　基因突变：比如EGFR基因本身发生新变化，像1/2代EGFR-TKI治疗后可能出现的T790M突变，都会让药物的作用靶点结构改变，导致药物无法结合发挥作用；

　　激活“备用通路”：当EGFR这条“主干道”被阻断，癌细胞会拓宽如MET基因等“辅路”，通过新的信号通路获取生长信号，绕开药物抑制，这类“另辟蹊径”的方式常导致肿瘤快速进展；

　　改变药物代谢：癌细胞可能会加速分解药物或减少药物进入细胞的量，降低药物在细胞内的浓度，这两种方式都会导致细胞内的药物浓度不足，就像战场上弹药不够，自然无法压制癌细胞的生长；

　　伪装成“正常细胞”：癌细胞会改变自身的形态或表面蛋白，比如减少EGFR蛋白的表达或分泌特殊物质掩盖“癌细胞标记”，让药物和免疫系统都无法识别。就像敌人穿上了伪装服，躲在正常细胞中持续增殖，药物自然难以发挥作用。

　　以EGFR-TKI耐药为例，常见的耐药机制有哪些？

　　以EGFR-TKI耐药为例，不同代际药物治疗后的耐药机制存在明显差异，只有理清这些“癌细胞的花招”，才能找到针对性的破解办法。具体可分为以下两类：

　　一/二代EGFR-TKI治疗后耐药

　　这一阶段的耐药机制相对集中，主要有两种常见类型：

　　1.T790M突变：是1/2代EGFR-TKI治疗后非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的耐药原因，约50%-60%接受过第一代或第二代EGFR-TKI治疗后耐药的非小细胞肺癌患者会出现这一突变[1-2]。

　　简单来说，EGFR基因原本的“靶点”发生了新的突变（T790M），就像锁芯变了样，原来的钥匙（靶向药）再也插不进去，自然无法发挥作用。

　　2.MET扩增：约5%-22%的患者会出现这一情况[3-4]。当EGFR被靶向药阻断时，癌细胞会通过拓宽MET基因这条“备用通路”，激活新的信号传导机制，绕开EGFR-TKI的抑制作用。

　　三代EGFR-TKI治疗后耐药

　　无论是一/二代还是三代EGFR-TKI，耐药机制均可从“是否与EGFR通路直接相关”分为两大类型，只是三代药物的机制更复杂，还存在部分不明或复合因素：

　　1.EGFR通路依赖耐药（围绕EGFR基因本身突变）

　　C797S突变：这是三代EGFR-TKI常见的耐药机制，其中C797S突变最为典型。该突变发生于EGFR基因的20号外显子，属于错义突变，会阻碍三代EGFR-TKI在EGFR激酶的ATP结合域形成共价键，致使药物功效失常[5]。

　　L718Q、L792X等罕见突变：像L718Q（发生率1%-2%）、L792X（发生率约3%）、G796S（发生率约1%）、S768I（发生率约1%）等罕见突变[5]，虽整体发生频率较低，但会从空间结构层面干扰三代药与EGFR的相互作用，削弱药物对靶点的抑制能力。

　　2.非EGFR通路依赖耐药（癌细胞“另辟蹊径”）

　　MET扩增：作为常见的旁路激活机制，在三代EGFR-TKI耐药中更是频繁出现——一线治疗耐药后MET扩增比例为15%-20%，二线治疗耐药后可达5%-50%[3]，是跨代际的“常见耐药机制”。

　　RET融合、BRAF突变、HER2扩增：这些基因异常各自激活新的信号通路，助力癌细胞摆脱EGFR-TKI的管控。

　　表型转化：部分患者会出现肿瘤表型转变，如非小细胞肺癌向小细胞肺癌转化。

　　正因为不同耐药机制背后，癌细胞的“生存逻辑”截然不同，应对策略也必须精准区分,如果没查清楚就盲目换药，不仅可能无效，还会耽误治疗时机。

　　因此，耐药后第一步不是急着试新药，而是通过病理及基因检测明确：癌细胞到底耍了什么“花招”？只有找准原因，才能有的放矢，为后续治疗争取主动权。

　　02、特别当心这个“拦路虎”——MET扩增

　　在EGFR-TKI耐药的各类原因中，MET扩增之所以需要重点警惕，是因为它对病情的影响如同给癌细胞按下了“加速键”，带来一连串棘手的问题。

　　当MET基因出现扩增时，就像癌细胞激活了一套“备用动力系统”：原本被EGFR-TKI抑制的生长信号通路被绕开，MET通路会持续为癌细胞提供增殖“能量”，导致肿瘤不受控制地快速进展。这时候，原本有效的EGFR靶向药就像“断了电的闸门”，虽然在持续发挥作用，但无法控制MET通路，病情很容易出现反弹。

　　更麻烦的是，过去针对MET扩增的治疗一直是个难题——缺乏专门治疗的精准方案，患者往往只能依赖化疗等传统手段，但疗效有限，副作用还明显，整体预后并不理想。不少患者因此陷入“药不对症”的困境，眼看着病情恶化却难以有效控制。

　　而现在，MET扩增已不再是“无药可治”。但这一切的前提是“及时发现”：如果耐药后漏掉了MET扩增的检测，就可能错失用精准方案阻断肿瘤进展的机会，等到病情严重时再补救，不仅治疗难度增加，患者也要多受不少罪。

　　所以，对MET扩增的警惕，本质上是对“治疗时机”的重视——早检测、早确认，才能在癌细胞“开挂”之初就用精准方案压制，避免病情陷入被动。

　　03、用对检测方法，才能揪出真凶

　　想知道是不是MET扩增在耐药中“作祟”，目前临床上有两种经过验证的靠谱检测方法，它们各有侧重，在MET扩增检测中都发挥着重要作用：

　　1.FISH（荧光原位杂交）检测：

　　检测原理及定义方式：作为检测MET基因扩增的“金标准”，FISH检测主要通过两种逻辑清晰的方式来判定是否存在MET扩增,一是基于基因拷贝数（GCN）的Cappuzzo标准：通过荧光探针标记MET基因后，在显微镜下直接观察并计数每个肿瘤细胞中MET基因的“个数”（即基因拷贝数），以此判断是否扩增。

　　二是基于基因与染色体着丝粒比值的标准：通过荧光探针分别标记MET基因和7号染色体着丝粒（CEP7），再计算每个细胞中“MET基因信号数”与“CEP7信号数”的比值，根据比值结果判定是否存在MET扩增。

　　2.NGS（二代测序）检测：

　　检测原理及作用：如同给癌细胞做了一次“全身CT”，NGS检测是对肿瘤组织的基因进行全面测序。它不仅能够精准识别MET扩增，还能同时排查其他可能的耐药突变，例如EGFR的C797S突变等，一次性获取丰富的分子信息。

　　正因如此，耐药后应该在医生的建议下尽早行基因检测，早一天明确原因，就能早一天针对性制定治疗方案，为控制病情争取宝贵时间。

　　总结：耐药后走好这三步，少走弯路更安心

　　1.及时查因：耐药后不要盲目换药，第一时间通过检测明确耐药原因，尤其要重点排查MET扩增这个“关键靶点”。

　　2.精准检测：指南共识建议MET基因扩增可采用FISH和二代测序进行检测，FISH是检测MET基因扩增的金标准，二代测序检测MET基因扩增尚需进一步优化和验证[7]。

　　3.对症治疗：一旦确诊为MET扩增，对症治疗。

　　耐药只是治疗过程中的一道“坎”，只要找对方向、用对方案，依然能把握治疗主动权，稳步走向康复。

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