金秋十月，丹桂飘香。作为近十年来肿瘤治疗领域最大的突破，PD-1/PD-L1抗体也收获硕果：凭借跨时代的治疗效果，帮助两位科学家斩获2018年诺贝尔生理学或医学奖，癌症免疫治疗的知名度又上了一个新台阶。

　　无论是医生还是患者家属，恨不得所有的癌症病人，都来试一试PD-1、PD-L1免疫治疗。单药无效的，就尝试各种各样的联合治疗——一派热火朝天、欣欣向荣。

　　的确，PD-1抑制剂联合化疗、联合放疗、联合抗血管生成的靶向药、联合溶瘤病毒、联合新生抗原特异性的肿瘤疫苗等新老抗癌手段，都取得了不俗的疗效，PD-1抗体联合化疗已经被批准成为了晚期非小细胞肺癌的首选治疗。

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　　但是，凡事没有绝对的。并不是所有的抗癌药物，都可以拿来和PD-1抗体做联合的。一小部分荒唐的联合方案，副作用极大，甚至让患者丧命。我们盘点一下相关资料。

　　注意：

　　虽然已经上市四年，PD-1/PD-L1治疗领域依然有很多未解之谜，本文所有资料也仅供参考，一切都以临床数据为准。

　　PD-1和PD-L1抗体联用：脑洞大开，当心致死副作用

　　截止目前，全球范围内已经上市了3个PD-1抗体、3个PD-L1抗体，不同的产品疗效和副作用大同小异（PD-L1抗体总体而言，肺炎的发生率较低），因此绝大部分病友只会选择其中一个药物进行治疗。但是，天下之大，无奇不有，国内外都有“脑洞大开”的病友，尝试PD-1抗体和PD-L1抗体联合使用的，有的是同时用，有的是先后用。

　　这种联合方式，是非常危险的。大家都知道，PD-1至少有两个搭档，一个是PD-L1，一个是PD-L2；PD-L1至少有两个搭档，一个是PD-1，一个是CD80；PD-L2至少有两个搭档，一个PD-1，一个是RGMB（这一段比较绕，大家多读几遍再看下图就明白了）。

　　因此，用PD-1抗体的时候，只能阻断PD-1与PD-L1、PD-L2的联系，但是PD-L2和RGMB的联系还在；当用PD-L1抗体的时候，只能阻断PD-L1与CD80、PD-1的联系，但是PD-1与PD-L2的联系还在。PD-1、PD-L1、PD-L2、RGMB等分子的存在，对于维持免疫系统的平衡非常重要，当单独只用PD-1抗体或者PD-L1抗体的时候，只是部分阻断了这个复杂网络里的一部分；但当同时使用PD-1抗体和PD-L1抗体的时候，这个复杂网络里的所有联系几乎都被阻断了——其后果就是免疫反应过于亢进，免疫系统杀红了眼，对正常组织和器官也格杀勿论，甚至攻击起了正常的心脏组织，导致病人短时期内丧命。

　　今年的欧洲肿瘤学会议上，台湾的马偕纪念医院报告了一个血淋淋的案例：一个61岁的晚期肺腺癌患者，先接受了5次PD-1抗体O药治疗，然后副作用不能耐受，自行换成了PD-L1抗体T药；用T药1次后，患者就出现了严重的心肌炎，抢救无效死亡。

　　为了深入探究为何PD-1抗体和PD-L1抗体联合使用会导致病人死亡，台湾的同行在小鼠身上进行了模拟：单独使用PD-1抗体或者PD-L1抗体，小鼠均未出现严重的副作用；联合两种药物，接受治疗的3只老鼠全部出现了严重的心肌炎，老鼠死后解剖发现，老鼠的心脏里全部都是浸润的T细胞，高度怀疑是“杀红眼”的免疫细胞错误地攻击心脏组织，导致了免疫性心肌炎（摘要号：1215P）。

　　PD-1联合EGFR、ALK抑制剂：也要格外小心

　　日前，世界肺癌联盟的官方杂志《JTO》公布了一项数据：13位携带ALK融合突变的初治的晚期非小细胞肺癌，接受PD-1抗体O药联合克唑替尼治疗。结果：5位患者出现了严重的肝毒性，不得不停止治疗；其中2位患者抢救失败去世，而且这两位患者的去世均被认为与治疗导致的肝毒性有关。这项临床试验本来还要招募更多患者，现在不得不紧急叫停。已经入组的13名患者，只有5名患者客观有效，有效率为38%（单独吃克唑替尼，有效率都高于60%），5位严重肝毒性，2位病友甚至付出了生命的代价。

　　详情参考：

　　突发：PD-1联合治疗或再添绝对禁忌！2人死亡3人严重肝损伤

　　无独有偶，2016年，阿斯利康公司曾经公开报告过一项小规模临床试验的数据：他们尝试利用AZD9291联合PD-L1抗体Durvalumab治疗EGFR突变的晚期肺癌，结果：64%初治的患者发生了间质性肺炎，其中不少患者是严重的间质性/免疫性肺炎。鉴于这种联合的安全性问题，这个临床试验也是被紧急叫停。

　　最后，对于PD-1/PD-L1抗体，我们还有很多未知，始终保持敬畏之心，安全第一！

　　参考文献：

　　1.Phase1/2StudyoftheSafetyandTolerabilityofNivolumabPlusCrizotinibfortheFirst-lineTreatmentofALKTranslocation-PositiveAdvancedNon-SmallCellLungCancer(CheckMate370).JThoracOncol.2018.pii:S1556-0864(18)30176-X

　　2.Combinationofimmunotherapywithtargetedtherapiesinadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC).https://doi.org/10.1177/1758834017745012

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