今天由原吉利德CSO领衔的小分子微阵列(SMM)企业Kronos宣布获得1.05亿美元A轮支持，投资者除了Vida、Omega等VC还包括原吉利德CEO Martin和被吉利德以120亿美元收购的Kite原CEO Belldegrun的个人投资。Kronos的SMM平台号称可以为转录因子、辅酶等蛋白/蛋白、蛋白/DNA相互作用等传统不可成药靶点找到小分子配体。Kronos现在最成熟的两个产品是MARC和CDK9。

　　SMM是化学生物学大佬Schreiber在90年代发明的技术，Kronos的技术创始人、MIT教授Angela Koehler当时是Schreiber参加这个项目的学生之一。当时正值固相组合化学巅峰，他们发明一个技术可以把每个树脂球分散到微容器中，然后把每个树脂球上通过组合化学合成的化合物切下再通过共价键或疏水非共价键接到一个化学修饰过的玻璃平面上。靶点蛋白或细胞裂解液可以盖浇到这个被大量不同小分子化合物覆盖的平面上，洗涮完毕后可以通过荧光标记抗体检测哪些蛋白与哪些化合物结合。

　　这个筛选模式与另一个超高通量、以结合力为中心(只有结合力、不一定有功能性后果)的筛选技术DEL有所不同。DEL技术要求蛋白和化合物都要有一定程度修饰。蛋白要接到固定相上、所以可能会影响蛋白的结合区域构象。而小分子则需要用DNA编码标记，也可能影响与蛋白的结合。SMM只需标记小分子，蛋白如果不需要特殊抗原标记则是天然蛋白。如果使用细胞裂解液蛋白还可能保存其细胞环境下的各种结合伙伴，所以更接近靶点在细胞中的原始状态，这是SMM平台的最大优势。小分子不仅可以微量印在玻璃表面，现在还有技术可以把单个小分子接在单个DNA分子上，真正在分子水平筛选靶点。

　　SMM虽然在保持蛋白原生态有一定优势但化合物库规模却远低于DEL，而DEL虽然热火朝天但除了RIP1并没有大幅度改善非成药靶点的成药性。另外无论什么筛选技术，能不能找到优质先导物更主要的还是依赖化合物库的质量。SMM虽然没有DEL的DNA兼容性限制，但组合化学合成的化合物库注定骨架多样性有限。这个技术是否能大幅度提高非成药靶点的成功率有待证实。最近另一个在细胞环境下大规模筛选蛋白配体技术是Cravatt的完全功能化片段(FFF)技术，初试牛刀只用了8对对映体就为176个蛋白找到一定活性配体。这个技术最有可能为难成药靶点找到新骨架配体。

　　DEL和SMM都以结合力作为评价标准，与蛋白结合是小分子影响蛋白功能的第一步。化合物与蛋白结合对蛋白功能可能有多种影响，传统小分子药物、无论正构别构都是抑制或激活蛋白的催化或信号传递功能，这样的药物用纯化蛋白也可以鉴定。但蛋白与小分子结合还可能影响其在细胞中的稳定性和与其它蛋白形成天然复合物能力、这样的药物只在细胞环境下才能被发现，用纯化蛋白是无法筛到的。最近SMM的发明人Schreiber提出一个寻找这类药物的新模式，估计缘起于SMM和更早的FK506引发的各种蛋白二聚。即使配体恰好落到蛋白的随机结合腔、对蛋白功能没有任何影响，现在也可以通过PROTAC技术诱导这个蛋白的降解。Kronos自己也开发PROTAC药物，但主要侧重在肿瘤特异表达的E3链接酶这个新方向。除了这些蛋白水平调控，ASO、RNAi、小分子RNA剪接抑制剂也是一股不容忽视的力量。不可成药靶点逍遥法外的日子不会太长久了。

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