今天美国生物技术公司Halozyme宣布其透明质酸酶制剂PEGPH20在一个叫做HALO-301的胰腺癌三期临床失败。这个试验在吉西他滨和ABRAXANE?背景上比较PEGPH20与安慰剂作为晚期胰腺癌一线药物对OS的影响，结果两组OS分别为11.2和11.5个月、错过试验终点。HALO宣布将终止该产品的临床开发而集中精力经营其ENHANZE?递送平台、并裁员55%，同时宣布HALO未来三年将回购3.5亿美元HALO股票以回赠股东。因为投资者对此试验期望值较低、加上HALO的补救行动及时，今天其股票只有小幅下滑。

　　药源解析

　　PEGPH20是透明质酸酶的Peg化人源重组蛋白(又名rHuPH20)，能够降解透明质酸。这类多糖暂时可逆降解后可以增加生物大分子的扩散吸收，所以这个技术可以让很多需要静脉滴注的药物改成皮下注射。这不仅增加使用方便性、也可以减少给药次数，患者可以自己在家中而不必到医院请医护人员协助、大大降低了用药成本。据估计有些静脉用药一半的花费来自医院静脉滴注。HALO这个能加快皮下注射吸收的技术受到很多有重磅抗体药物企业的青睐，现在与至少七个抗体药物巨头有合作、其中去年与施贵宝、罗氏的20亿美元合作最为引人注目。这个递送平台已有3个上市产品，所以技术、商业风险都低于按新药开发。

　　透明质酸由血浆细胞合成，结构相对简单、但功能复杂多样。最初合成的透明质酸分子量较高，但在组织重建和伤口愈合过程中这些高分子透明质酸可以被降解成不同大小的片段，不同片段功能可能相反。肿瘤利用了这个天然机制，一是通过蓄积透明质酸产生耐药，二是利用不同大小的透明质酸驱动肿瘤增长。虽然若干常见实体瘤有透明质酸蓄积，但很多早期工作并未区分不同分子量的透明质酸、令药物干扰缺少针对性。PEGPH20在此前的二期临床仅显示微弱疗效，虽然探索性终点、中值OS有3个月区分，但HR仅为0.96。去年HALO-301因为患者流失较为严重去掉PFS这个共同终点，令投资者怀疑疗效有限。今天HALO说对照组的超常表现是失败原因之一，一般这个人群的OS为8.5个月 、远低于试验中观测到的11.5个月。

　　胰腺癌是最致命、也是最难治的肿瘤之一。现在吉西他滨和紫杉醇还是标准疗法并非制药界对这个适应症不感兴趣，事实上因为肺癌、乳腺癌等常见肿瘤都有相对有效的靶向疗法或对免疫疗法较为敏感、市场分割严重，胰腺癌因为比赛规则相对简单是新机理药物比较重视的适应症。但遗憾的是几乎所有新机理药物都无法撼动胰腺癌，最近一个重要失败是上个月礼来的Peg-IL10制剂pegilodecakin、住友的Stat3抑制剂napabucasin今年7月也失败一个三期临床。这些药物虽然失败、但随着知识的积累和技术的进步可能被继续优化，有朝一日或许能成为胰腺癌新药发现的垫脚石。

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