乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤[1]，其死亡率仍然位居女性肿瘤的第2位。人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的20%～25%，具有恶性程度高、病情进展迅速、易发生淋巴结转移等特点[2-4]。

　　曲妥珠单抗、拉帕替尼、曲妥珠单抗恩坦辛（T-DM1）和帕妥珠单抗等抗HER2药物的出现改善了该类型乳腺癌患者的治疗现状及结局。今天就HER2阳性乳腺癌的临床治疗进展做一年度汇总。

　　1CLEOPATRA研究

　　CLEOPATRA是一项改变晚期乳腺癌治疗历史的临床研究[5]，奠定了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛的晚期一线治疗地位。

　　在这项随机双盲安慰剂对照的III期临床研究中，808例来自25个国家的HER-2阳性转移性乳腺癌患者随机接受一线安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛或帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗。

　　研究的纳入标准为：HER-2阳性、转移、局部复发或不能手术切除的乳腺癌；随机分组之前接受≤1次内分泌治疗的转移性乳腺癌，距离辅助或新辅助治疗，无疾病生存时间（DFS）至少12个月，研究的主要终点是独立评估无进展生存期（PFS）。次要终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率、安全性和总生存期。

　　2019年ASCO会议公布了该研究最终99个月的随访结果，这也是有史以来抗HER2晚期一线治疗随访时间最长的研究。最终结果显示，双靶组的PFS为18.7月，显著优于对照组的12.4月（HR=0.69，95%CI，0.59-0.81）。双靶组中位OS为57.1月，显著优于对照组的40.8月（HR=0.69，95%CI，0.58-0.82）。长时间随访结果显示帕妥珠单抗的获益持续存在。

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　　从长期生存来看，接受双靶治疗患者仍有37%的存活，而接受曲妥珠单抗治疗的患者仅有23%存活。这表明OS率至少有14%的改善，中位OS大约有16个月的改善，这说明双靶治疗确实改善了患者的生存期。

　　2PUFFIN研究

　　PUFFIN[6]研究是桥接CLEOPATRA研究的mimicstudy。同样是Ⅲ期随机双盲安慰剂对照的研究，仅入组中国患者群体，评估与CLEOPATRA研究的疗效一致性。

　　该研究共入组了我国15家中心，243例晚期HER2阳性乳腺癌患者，按照1:1的随机分组，分别给予「帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛」和「安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛」的方案。

　　同样是在ASCO大会上，PUFFIN研究报告了结果，显示帕妥珠单抗在中国人群的获益与全球人群一致，能够降低31%的疾病进展和死亡风险。目前帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶组的中位PFS为14.5个月，对照组为12.4个月。次要研究结果显示帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶组客观缓解率（ORR）为79.0%，对照组为69.1%。在今年12月帕妥珠单抗正式获批中国晚期HER2阳性乳腺癌一线治疗适应症。

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　　PUFFIN研究进一步巩固了我国患者群中「曲妥珠单抗+帕妥珠单抗」双靶加化疗一线治疗的地位。

　　3SOPHIA研究

　　SOPHIA[7-8]是一项头对头、随机、开放标签的Ⅲ期临床研究，旨在评估Margetuximab联合化疗对比曲妥珠单抗联合化疗用于既往经过抗HER2治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。

　　Margetuximab是一款FC片段优化的HER2单克隆抗体药物。对曲妥珠单抗的FC段通过基因工程修饰，具有更强的免疫效能。

　　受试患者以1:1的比例随机接受每3周1次静脉输注15mg/kg剂量margetuximab（n=266）或每3周1次静脉输注6mg/kg（或8mg/kg的负荷剂量）曲妥珠单抗（n=270），同时接受4种化疗药物（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、长春瑞滨）中的1种药物治疗，用药剂量按标准剂量。主要研究终点为中位PFS和中位总生存期（OS）。

　　在ASCO上公布的PFS结果显示margetuximab相对曲妥珠单抗能够显著延长PFS（5.8个月vs4.9个月，HR0.76，p=0.033），OS的结果成熟度为41%（18.9个月vs17.2个月，HR0.95，p=0.758）。

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　　在今年的SABCS上公布其第二次分期结果，OS成熟度为70%，21.6个月vs19.8个月，HR0.89，p=0.326，仍需要更长的随访时间。

　　4NALA研究

　　NALA研究[9]是一项全球、随机、开放的III期研究，在既往接受过≥2线抗HER2治疗的IV期HER2+转移性乳腺癌患者中，评估neratinib(一种不可逆的泛HER2TKI)+卡培他滨(N+C组)vs拉帕替尼(一种可逆的双靶点HER2TKI)+卡培他滨(L+C)的疗效。

　　患者随机1:1分配接受N+C或L+C，主要终点为PFS和OS，次要终点包括研究者评估的PFS、ORR等。

　　共621例患者参与随机(N+C组307例、L+C组314例)。结果显示：

　　N+C组vsL+C组：可以降低24%的疾病进展或死亡风险(HR=0.76;95%CI0.63～0.93;P=0.006)；

　　6个月和12个月的PFS率，两组分别为47.2%vs37.8%和28.8%vs14.8%；

　　6个月和12个月的OS率，两组分别为90.2%vs87.5%和72.5%vs66.7%(HR=0.88;95%CI0.72～1.07;P=0.2086)。

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　　研究结果显示N+C疗效优于L+C，能显著提高PFS。

　　5PHENIX研究

　　PHENIX研究[10]是在中国开展的一项多中心III期研究，入组了350例既往接受过曲妥珠单抗治疗的患者，2：1随机接受吡咯替尼联合卡培他滨或安慰剂联合卡培他滨的治疗，要求患者治疗线数≤2线。

　　在2019年ASCO大会上公布的PFS主要终点数据显示吡咯替尼相对于安慰剂可以显著延长患者PFS（11.1vs4.1个月，HR0.18，p<0.001）。

　　6HER2CLIMB研究

　　HER2CLIMB研究[11]旨在评估tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨用于经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。

　　tucatinib（妥卡替尼）是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，在Ib期研究中，tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨在HER2阳性转移性乳腺癌患者中显示出有较好的抗肿瘤活性，而且毒性也较低。

　　入组的612例晚期乳腺癌患者，按2:1随机分组，接受曲妥珠单抗+卡培他滨±tucatinib治疗，研究组和对照组的中位PFS期分别为7.8个月vs5.6个月，1年PFS率为33%vs12%，研究组降低疾病进展或死亡风险达46%。总体人群的总生存（OS）期为21.9个月vs17.4个月，2年OS率为45%vs27%。

　　脑转移亚组分析中发现，研究组PFS期有2.2个月的延长。本试验是首个在前瞻性随机对照研究中报告脑转移治疗结果的研究，为脑转移患者的治疗提供了更为客观的数据。

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　　结果显示，tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨可能成为HER2阳性晚期转移性乳腺癌新的治疗方案，尤其对于脑转移患者有着更加积极的意义。

　　7DESTINY-Breast01研究

　　DESTINY-Breast01研究[12]为一项全球、多中心、开放II期研究，主要在T-DM1耐药/难治性的HER2阳性不可切除和（或）转移性乳腺癌患者中评估了DS-8201a的药代动力学特点，探索其推荐剂量，并对其临床疗效与安全性进行初步评估。

　　DS-8201a是一种新型的HER2靶向抗体-细胞毒药物偶联剂。

　　DS-8201a由人源化HER2单克隆抗体曲妥珠单抗通过肽基连接体偶联一种新型拓扑异构酶I抑制剂喜树碱衍生物上（DX-8951衍生物DXd）构建而成，可将细胞毒药物DXd靶向传递至肿瘤细胞内，促进其凋亡，发挥有效的抗肿瘤作用。这一作用模式可较化疗减少细胞毒药物的暴露，在起效的同时，减少不良反应的发生，具有更好的安全性。

　　研究结果显示，在纳入的184例患者中，既往接受过中位6线治疗，DS-8201a的推荐剂量为5.4mg/kg。其中112例（60.9%）患者达到客观缓解，中位PFS为16.4个月，中位OS尚未达到。

　　但间质性肺部疾病是重要的潜在风险，致死性（5级）间质性肺疾病的发生率为2.2%，未来将有更多III期研究来进一步验证DS-8201的疗效并探索其安全性管理的方法。

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　　该研究证实了DS-8201a在接受T-DM1治疗后进展的HER2阳性转移性乳腺癌治疗的有效性与安全性，或将成为临床实践中新的治疗选择。

　　8MonarcHER研究

　　MonarcHER研究[13]为一项多中心随机对照II期临床研究，纳入了既往至少接受2种抗HER2治疗、未接受过CDK4/6抑制剂和氟维司群治疗的晚期HR+/HER2+乳腺患者，排除未经诊治或存在中枢系统转移症状的患者。

　　237例符合研究标准的患者按照1:1:1随机分入3组：A组，Abemaciclib+曲妥珠单抗+氟维司群；B组，Abemaciclib+曲妥珠单抗；C组，曲妥珠单抗+化疗。主要研究终点为PFS，次要研究终点为ORR，安全性，OS等。

　　在今年ESMO上公布的II期研究结果显示：Abemaciclib+曲妥珠单抗+氟维司群的中位PFS8.32个月对比传统曲妥珠单抗+化疗的中位PFS5.69个月，显著提升了2.6个月。Abemaciclib+曲妥珠单抗组相比曲妥珠单抗+化疗，PFS上并无差异，分别为5.65个月vs.5.69个月。PFS结果显示三药方案Abemaciclib+曲妥珠单抗+氟维司群在HR+/HER2+晚期乳腺癌抗HER2+失败后，相较于曲妥珠单抗+化疗能够显著延长患者的PFS。同时Abemaciclib+曲妥珠单抗+氟维司群的ORR结果显著高于其他两组方案。

　　MonarcHER研究尚未达到OS分析事件数，无法对各组的OS结果进行比较。

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　　证实了三药联合方案在HR+/HER2+乳腺癌患者后线治疗上依然可以获得一定的临床缓解。对于这类患者采用CDK4/6抑制剂联合氟维司群和曲妥珠单抗治疗方案，靶向联合内分泌治疗具有取代传统抗HER2+化疗方案的潜力。

　　小结

　　目前，HER2+晚期乳腺癌仍在不断探索延长生存的手段。这些新的药物开发和新的联合策略的探索为HER2+晚期乳腺癌患者的预后改善提供了机会。

　　相信未来HER2+乳腺癌的治疗手段将进一步丰富，患者的生存将进一步延长，期待治愈的可能。

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