9月17日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，诺华（Novartis）旗下三款1类生物新药获得临床试验默示许可，分别是TGF-β抑制剂NIS793，PD-1抑制剂PDR001，以及靶向TIM-3受体的单克隆抗体MBG453。根据CDE官网，此次3款新药在华获批临床，拟开发适应症是：MBG453、NIS793单药或者与PDR001联合使用治疗骨髓纤维化。

　　根据诺华官网，目前这项骨髓纤维化的三药联合疗法正在开展1期研究。在这项研究中，与包括免疫疗法在内的新型药物联合疗法将集中用于确定且有希望的组合，并有望在JAK抑制剂之外为患者提供可接受的安全性和有效性。其中，MBG453与NIS793的免疫疗法组合，可能提供跨遗传异质性靶向骨髓纤维化的潜力。

　　（1）TGF-β抑制剂：NIS793

　　NIS793是一款转化生长因子β1（transforminggrowthfactorβ，TGF-β）抑制剂。TGF-β信号通路主要通过调节细胞的生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程，参与介导组织与器官的正常生长和发育、机体的免疫反应等生物过程。研究表明，TGF-β1会影响成纤维细胞和肌成纤维细胞的凋亡，并与肿瘤微环境中的T细胞衰竭、PD-L1和CTLA-4上调具有直接关系。这些研究提示，NIS793在多种纤维化和癌症疾病中有广泛的应用前景。

　　根据clinicaltrials网站，目前诺华已登记三项关于NIS793的临床试验。分别是：NIS793与PDR001联合用于晚期恶性肿瘤患者的1期/1b期研究；NIS793（与或不与PDR001）联合SOC化疗在一线转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）的2期研究；NIS793与MBG453、PDR00联合用于成人骨髓纤维化的1期研究。

　　（2）PD-1抑制剂：PDR001注射用浓溶液

　　PDR001是诺华开发的一款PD-1抑制剂，又名spartalizumab。目前诺华正在多种癌症中开展PDR001单药疗法或与其它药物联合用药的临床试验。其中，最快已进展至3期临床，这是一项与B-Raf抑制剂dabrafenib和MEK抑制剂trametinib联用治疗携带BRAFV600突变的转移性黑色素瘤患者，并已取得初步疗效，客观缓解率达到78%，完全缓解率达到42%。

　　▲Sparta-DabTram疗法简介（图片来源：参考资料[2]）

　　此次PDR001在中国获批临床，拟开发适应症为：与MBG453、NIS793等药物联合使用治疗骨髓纤维化。根据CDE官网，此前PDR001已在中国获得10余项临床试验默示许可。包括与MET抑制剂INC280联用用于曾接受治疗的EGFR野生型和ALK重排阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；SHP2抑制剂TNO155与CDK4/6抑制剂LEE011联合或者与PDR001联合用于特定晚期恶性肿瘤的治疗。

　　此外，根据药物临床试验登记与信息公示平台，PDR001单药治疗晚期鼻咽癌患者的2期临床研究，PDR001单药或与INC280联合治疗晚期肝细胞癌的1b/2期研究，均已经完成患者招募。TNO155与LEE011或PDR001联合用于特定晚期恶性肿瘤的1期研究也正在进行中，涉及癌种包括非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、胃肠道间质瘤、结直肠癌。

　　（3）TIM-3抗体：MBG453

　　MBG453是一款靶向TIM-3受体的单克隆抗体。TIM-3受体是一种表达在免疫细胞和髓系白血病细胞表面的抑制性受体。它的表达水平与急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）的严重程度相关。MBG453通过抑制TIM-3受体的功能，可以起到同时靶向髓系白血病细胞和免疫细胞的作用，不但可以杀伤癌细胞，而且可能增强免疫细胞的活力。

　　▲靶向TIM-3受体的治疗策略（图片来源：参考资料[2]）

　　此前，MBG453已在治疗MDS和AML患者的在1期临床试验中，表现出良好的安全性和抗癌活性。据悉，诺华对这款创新疗法寄予厚望，认为它可能成为治疗多种髓系疾病的基石。

　　目前，MBG453正在开展多项临床试验，涉及适应症包括AML、MDS、晚期恶性肿瘤等。根据诺华官网，目前MBG453在研项目最快进展至临床3期，针对高危骨髓异常增生综合征(HR-MDS)。

　　今年7月，MBG453首次在中国获得临床试验默示许可，拟开发适应症为联合阿扎胞苷治疗IPSS-R分层中危、高危或极高危MDS或慢性粒单核细胞白血病-2（CMML-2）患者。根据药物临床试验登记与信息公示平台，这是一项随机、双盲、安慰剂对照3期国际多中心研究，目前研究正在进行中。

　　诺华致力于提升创新药品的可及性，让更多患者尽快获益于创新成果。1987年至今诺华在华获批的新药超过60款，覆盖心血管、糖尿病、眼科、免疫及皮科、中枢神经、呼吸、移植等领域。根据诺华官网，2020年至2024间年，该公司预计将在中国提交近30项新产品和适应症的获批申请。

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