恒定自然杀伤T细胞(Invariant natural killer T cells, iNKT cells)是一种先天样CD1d限制性T细胞，表达恒定T细胞受体(iTCR)，在胸腺中经历了一种独特的分化程序，获得了NK样特性，包括具有强大的细胞毒性，可快速分泌细胞因子，可有效转运到组织中等。与NK细胞不同的是，NKT细胞的靶点识别受到CD1d限制(NKT细胞与由CD1d递呈的糖脂相互作用)，类似于T细胞识别靶点受HLA限制。在一些类型的肿瘤中，iNKT细胞在原发性肿瘤中的存在与良好的预后相关。大量研究显示，iNKT细胞具有用于癌症免疫治疗的潜能。

　　近日，在发表于Nature Cancer杂志上的一篇论文中，一个国际研究小组报道一种可稳定iTCR–CD1d复合物相互作用的单链双特异性抗体——VHH1D12。研究显示，VHH1D12可有效刺激iNKT细胞，从而产生强大的抗肿瘤免疫反应。

　　事实上，基于iNKT细胞的疗法已经在一些癌症中显示出了安全性和有前景的临床活性，这大大提升了研究者们通过靶向CD1d限制性iNKT细胞进行癌症治疗的热情。

　　图1 iNKT细胞相关的疗法 | a)使用CD1d特异性的外源性(Exog)脂质抗原和衍生物来激活iNKT细胞应答;b) 自体iNKT细胞治疗，即在体外扩增宿主的iNKT细胞群，再重新输注给患者用于治疗, iNKT细胞通过识别内源性(Endog)配体介导细胞杀伤;c)同种异体iNKT疗法，可通过改造使iNKT细胞表达嵌合抗原受体(CAR)或重组TCR (rTCR)，获得识别肿瘤相关抗原(TAA)的能力;d)一种特异性靶向iNKT细胞特异性iTCR Vα24-Jα18区的抗体，依赖于Fc的类型，可导致iNKT细胞耗竭或激活;e)一种新型双功能基于骆驼的单链抗体VHH1D12，该抗体能够稳定iTCR-CD1d相互作用，导致iNKT细胞介导的抗肿瘤反应。(来源：Nature Cancer)

　　在临床试验中调查iNKT细胞抗癌潜力的早期尝试利用了由CD1d递呈给iNKT细胞的高度特异性天然糖脂配体α-galactosylceramide (α-GalCer)(图1a)。这种基于糖脂的疗法可刺激1型辅助iNKT细胞反应(抗病原体、抗肿瘤和促炎)和2型辅助iNKT细胞反应(抗体诱导和免疫调节)，因此引发了广泛的免疫反应。然而，尽管通过静脉注射大剂量α-GalCer对iNKT细胞产生了免疫刺激作用，但这类疗法在I期临床试验中诱导的抗肿瘤反应极小。之后，研究者们改变了递送策略，转而利用单核细胞来源的树突状细胞(DCs)来负载α-GalCer。尽管这种改变导致了客观缓解，但α-GalCer及其衍生物在体内寿命短且非常难溶，这使得它们的配制很有挑战性。此外，自体负载α-GalCer的DC疗法实际上复杂、耗时和昂贵。

　　如图1b所示，一些基于iNKT细胞的自体疗法也已进入I期临床试验，且显示出了安全性和相对的临床疗效。同时，同种异体iNKT细胞疗法也在向临床开发阶段迈进(图1c)。

　　其他调节iNKT细胞功能的治疗方法是基于免疫调节抗体。如图1d所示，一种iTCR靶向抗体已经在I期临床试验中接受了测试。此外，在过去的25年中，科学家们开发了多种CD1d特异性单克隆抗体(mAbs)，这些单克隆抗体传统上被视为iNKT细胞阻断剂，因为其中许多抗体阻断iNKT细胞与CD1d+细胞的相互作用。

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