阿帕替尼是一种新型分子靶向抗血管生成药物，可选择性地抑制VEGFR2以抑制肿瘤血管生长并产生抗肿瘤功能，已被批准单药用于既往接受过至少一线系统性抗肿瘤治疗后失败或不可耐受的晚期肝癌病人(证据等级2，A级推荐)。与安慰剂组相比，阿帕替尼组的中位OS显著改善。随着联合治疗的盛行，越来越多的研究结果证实，系统+局部治疗的联合方案可显著提高治疗的疗效。以阿帕替尼为基础的联合方案在晚期肝癌的治疗主又能发挥怎样的功效呢？

　　联合TACE

　　显著改善肝癌患者的ORR和OS

　　这是一项荟萃分析，在纳入的14项随机对照试验中，共有936例肝细胞癌患者，其中463例患者接受阿帕替尼和TACE治疗，473例患者接受TACE治疗。在随机对照试验中，阿帕替尼的剂量范围为250mg/天~850mg/天。

　　13项随机对照试验报告了客观缓解率（ORR）。纳入的13项随机对照试验无异质性（P=0.92，I2=0%）。结果显示，阿帕替尼+TACE组的ORR显著高于TACE组，差异有统计学意义（OR=2.93，95%CI2.17–3.95，P<0.001）。亚组分析表明，当阿帕替尼剂量≥600或<600mg/天时，阿帕替尼+TACE治疗均有利于提高客观缓解率（所有p<0.001）。

　　7项随机对照试验报告了1年生存率。纳入的7项RCT中没有异质性（P=0.97，I2=0%）。结果显示，阿帕替尼+TACE组的1年生存率显著高于TACE组，差异有统计学意义（OR=2.47，95%CI1.65–3.68，P<0.001）。1年生存期的亚组分析表明，当阿帕替尼剂量≥600或<600mg/天时，阿帕替尼+TACE治疗均有利于改善1年生存率（所有p<0.001）。

　　3项随机对照试验报告了2年生存期。纳入的3项随机对照试验无异质性（P=0.86，I2=0%）。结果显示，阿帕替尼+TACE组的2年生存率显著高于TACE组，差异有统计学意义（OR=2.67，95%CI1.41–5.04，P=0.002）。

　　在安全性方面，阿帕替尼+TACE组和TACE组高血压发生率（P=60.17）和骨髓抑制发生率无显著差异（P=0.96）；阿帕替尼+TACE组蛋白尿发生率（P<0.001）和手足综合征的发生率显著高于TACE组，差异有统计学意义（P<0.001）。

　　综上所述，阿帕替尼和TACE的组合可以提高肝细胞癌患者的客观缓解率和1年和2年生存率。在安全性方面，使用阿帕替尼可能具有更高的手足综合征和蛋白尿风险。在临床应用中应考虑此类不良反应的发生。

　　联合放疗：

　　TACE反应不足者DCR高达89.5%

　　放疗联合阿帕替尼具有协同抗肿瘤作用，一方面，部分患者接受阿帕替尼治疗后，肿瘤虽然会缩小，但到一定程度后就处于稳定状态，此时加上放疗治疗能够进一步延长无进展生存期。另一方面，阿帕替尼能够改善肿瘤微环境，为放疗等其他治疗措施提高治疗疗效。

　　而同时结合增强强度调制放疗（SIB-IMRT）联合阿帕替尼在HCC患者中的应用较少。因此，本研究旨在探索SIB-IMRT联合阿帕替尼在不可切除的HCC（uHCC）患者的治疗反应，生存率和安全性。

　　研究共招募了19例对经动脉化疗栓塞（TACE）反应不足的uHCC患者，均接受SIB-IMRT联合阿帕替尼治疗。在放疗期间和之后，阿帕替尼口服给药，初始剂量为每天500mg。

　　研究结果显示，完全缓解、部分缓解、稳定疾病和疾病进展的发生率分别为31.6%、36.8%、21.1%和10.5%。因此，客观缓解率和疾病控制率分别为68.4%和89.5%。中位随访时间为9.0个月，中位无进展生存期(PFS)为6.0个月(95%可信区间(CI):4.9-7.1)，1年PFS率为42.1%；中位总生存期(OS)未达到，1年OS率为54.6%。

　　安全性可接受，最常见的不良事件包括骨髓抑制(42.1%)、皮肤反应(36.8%)和蛋白尿(26.3%)。可以看出，SIB-IMRT联合阿帕替尼疗效良好，安全性可耐受，可作为TACE反应不良的uHCC患者的一种潜在治疗选择。

　　肝脏存在特殊的免疫耐受性，以及局部治疗、靶向治疗对肝脏免疫微环境的影响，使得局部+系统治疗成为当前和未来的重要探索方向，系统治疗的时机将更多地提前到局部治疗中来。未来我们也期待能有更多的联合方案面世，造福更多患者。

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