众所周知，抑癌基因BRCA1胚系致病性基因突变会显著增加女性患乳腺癌和卵巢癌的风险。机制上，BRCA1胚系突变引起BRCA1表达或功能受损，从而削弱同源重组修复系统，导致DNA损伤累积，甚至三阴性乳腺癌(TNBC)和高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)的发生。

　　然而，有相当一定比例的同源重组修复缺陷(HRD)阳性的TNBC和HGSOC没有BRCA1突变，但是具有BRCA1启动子区甲基化。据统计，分别有25-30%的TNBC和10-20%的HGSOC患者，确诊时可检测到BRCA1启动子区甲基化，且与BRAC1突变互斥。考虑到BRCA1启动子区甲基化也与HRD阳性密切相关，它很可能是肿瘤发生和演进的早期事件，甚至是肿瘤发生的始动因素。

　　有研究人员推测，肿瘤组织的BRCA1启动子区甲基化，可能是全身BRCA1组成型甲基化的结果。但是，上述只是理论推测，BRCA1组成型甲基化与TNBC和HGSOC的关系还没有被真正探究过。

　　近日，来自挪威卑尔根大学临床科学部的Per E L?nning教授团队，进行了一项概念验证研究(POC study)：探究白细胞(WBC)BRCA1启动子区甲基化与后续TNBC和HGSOC的发病风险是否相关[6]。结果表明，在绝经后的健康女性中，BRCA1组成型甲基化导致患TNBC和HGSOC的风险分别增加135%和93%。相关研究成果发表在著名期刊JAMA Oncology上。

　　接下来我们就一起来看看这个研究是如何展开的。

　　研究人员针对TNBC和HGSOC各开展了一项巢式病例对照研究，总队列为美国女性健康促进临床试验(the WHI clinical trial)的161808位健康受试者。

　　她们均为绝经后女性，50-79岁，于1993年至1998年在全美40家临床中心入组，收集人口学特征、医疗史、生育史、家族史等基线信息，入组时抽取空腹12小时后血液，离心分装白细胞保存于-80°C冰箱，并分批进行DNA抽提，每半年或一年随防健康状况。

　　最终，TNBC筛选出了636例病例:1838例对照(1:3匹配，有些病例不足3例对照)，HGSOC筛选出了509例病例:2979例对照(1:6匹配，有些病例不足6例对照)，其中5例患者既患有TNBC、又患有HGSOC，1272例健康受试者既是TNBC的对照、又是HGSOC的对照。

　　研究人员选取了WBC BRCA1启动子区的50个CpG位点进行甲基化检测，测序深度>20000×。经分析，判定为WBC BRCA1启动子区甲基化的受试者人数分别为：636例TNBC中有79例，1838例TNBC对照中有104例;509例HGSOC中有48例，2979例HGSOC对照中有156例。

　　但是，白细胞中检测到的BRCA1启动子区甲基化，能代表乳腺、卵巢细胞也存在BRCA1启动子区甲基化么?能，如果白细胞的BRCA1是组成型甲基化，那就很可能乳腺、卵巢细胞也发生了BRCA1组成型甲基化。

　　测序结果分析表明，WBC的BRCA1启动子区甲基化呈现出组成型甲基化的特点：单个受试者内，所有WBC的两个BRCA1等位基因，分别具有各自相同均一的启动子区甲基化模式，也就是说所有WBC的BRCA1启动子区甲基化模式复制自一个共同的祖细胞。这一特点使先天性组成型甲基化，区别于后天形成的非均一的甲基化。

　　接下来研究人员运用COX比例风险回归模型，分析WBC BRCA1启动子区甲基化是否增加TNBC、HGSOC的发病风险。以基线有无WBC甲基化分为两组，以抽血入组为观测起点，以诊断TNBC或HGSOC为观测终点，随访日期截至2018年3月31日，计算基线有WBC甲基化组vs基线无WBC甲基化组，发生终点事件的风险比(HR)。

　　结果表明，基线有WBC BRCA1启动子区甲基化的受试者，将来更容易患TNBC和HGSOC，HR分别为2.35和1.93。也就是说健康绝经后女性，有WBC BRCA1启动子区甲基化的个体将来患TNBC和HGSOC的风险是无WBC BRCA1启动子区甲基化个体的2.35倍(图3)和1.93倍(图4)。

　　图3. WBC BRCA1启动子区甲基化与将来发生TNBC的风险比

　　图4. WBC BRCA1启动子区甲基化与将来发生HGSOC的风险比

　　而且，按照肿瘤诊断时间、年龄、甲基化程度等亚组分析和敏感性分析，所得HR趋势均相同，约为2倍。

　　由于BRCA1组成型甲基化在年轻女性中更常见，且TNBC、HGSOC主要发生于年轻女性，所以BRCA1组成型甲基化在年轻女性中增加的TNBC和HGSOC患癌风险可能更高。因此，有必要对WBC BRCA1启动子区甲基化的女性，尤其年轻女性，开展更早、更密切的乳腺癌、卵巢癌筛查。

　　作为一项POC研究，这篇文章提出抑癌基因BRCA1组成型甲基化增加患癌风险的概念，巧妙严谨地设计了TNBC和HGSOC两种肿瘤分别的巢式病例对照研究，有力证实了这一概念。这项发现同时提醒我们，抑癌基因组成型甲基化和泛肿瘤风险的关系值得深入研究。

　　最后，该研究提供了前瞻性预测肿瘤发生的一种新变量、新维度，使目前液体活检领域如火如荼的ctDNA甲基化诊断肿瘤在概念上又向前迈进了一小步，从诊断到预测，从已病到未病。

　　参考文献

　　https://cancer.cmt.com.cn/detail/1459956.html

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