预计到2040年，胰腺导管腺癌(PDAC)将成为第二大致命癌症。对PDAC的主要治疗、化疗有反应的患者仅不到一半，且单靠遗传学改变并不能解释患者之间对治疗反应的差异。因此，迫切需要确定可能解释患者治疗反应差异的环境因素，以便为未来的治疗开发新概念。

　　近日，德国汉堡-埃彭多夫医学中心的研究人员在Nature上发表一项题为“Microbiota-derived3-IAAinfluenceschemotherapyefficacyinpancreaticcancer”的研究。该研究通过分析胰腺导管腺癌患者样本和小鼠模型实验发现，肠道菌群的一种色氨酸代谢物——吲哚-3-乙酸(3-IAA)可能在化疗治疗PDAC的疗效中具有关键作用。

　　研究背景

　　预计到2040年，由于转移性疾病的发病率高，对治疗的反应有限，胰腺导管腺癌(PDAC)将成为第二大致命癌症。多化疗，无论是5-氟尿嘧啶(5-FU)，伊立替康和奥沙利铂联合亚叶酸(FOLFIRINOX)，或吉西他滨和钠-紫杉醇(GnP)，已成为了转移性PDAC(mPDAC)患者的标准护理。

　　然而，对PDAC的主要治疗、化疗有反应的患者(应答者，R患者)仅不到一半，没有反应的患者(NR患者)遭受疼痛并最终在几周内死亡。单靠遗传学改变并不能解释患者之间对治疗反应的差异。这使得环境因素，包括肠道微生物群，成为化疗疗效的潜在介质。因此，迫切需要确定可能解释R和NR患者之间差异的环境因素，以便为未来的治疗开发新概念。

　　肠道微生物群已被证明可诱导黑色素瘤患者对免疫治疗的反应，并且可以通过饮食习惯进行调节。在罕见的长期存活的局部PDAC患者中，细菌可以从肠道转移到肿瘤中并控制抗肿瘤免疫激活。然而，大多数患有侵袭性免疫治疗耐药mPDAC的患者采用多化疗治疗，目前尚不清楚微生物群或饮食习惯是否以及如何影响其疗效。

　　色氨酸代谢物诱导化疗反应

　　研究团队招募了30名mPDAC患者，根据放射反应或者根据无进展生存期(PFS)和血清肿瘤标志物的减少情况，分为R和NR患者。研究人员分析了R和NR患者以及匹配的定植gnotobiotic小鼠的血清，并使用液相色谱与质谱联用法进行了靶向代谢组学筛选。结果显示，与NR患者相比，R患者血液中富集了肠道菌群的色氨酸代谢物3-IAA。与此一致，与NR微生物群相比，1-IAA也富集在用R定植的gnotobiotic小鼠的血清中。随后，通过移植R患者的菌群、高色氨酸饮食、口服3-IAA，化疗对人源化PDAC小鼠模型的疗效均增强了。

　　进一步通过结合功能丧失和功能获得实验，研究人员发现3-IAA和化疗的疗效是由中性粒细胞来源的髓过氧化物酶(MPO)来发挥作用。髓过氧化物酶氧化3-IAA，结合化疗诱导活性氧(ROS)降解酶谷胱甘肽过氧化物酶3(GPX3)和谷胱甘肽过氧化物酶7(GPX7)的下调。这些都导致了癌细胞中ROS的积累和自噬的下调，从而损害了它们的代谢适应性，并最终影响了它们的增殖。此外，在两个独立的人类患者队列中，研究人员也证实了，3-IAA水平与化疗疗效显著相关。

　　研究意义

　　总之，这项研究结果确定了微生物源性代谢物3-IAA是PDAC对化疗反应的关键放大器。当3-IAA和MPO在FIRINOX治疗期间以高浓度存在时，ROS的积累增加，癌细胞的应激适应受损，最终导致PDAC细胞的增殖减少。这些数据为启动临床试验奠定了早期前提，有望通过直接治疗或饮食干预提高化疗期间3-IAA的血清浓度，最终提高PDAC患者的生存率。

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