小细胞肺癌(SCLC)是肺癌中恶性程度高、容易发生转移的类型，约占所有肺癌的15%-20%，属于神经内分泌肿瘤，据统计，全球每年约25万新发SCLC病例，至少造成20万患者的死亡1。在中国，70%的SCLC患者初次诊断时已发生远处转移，即属于广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)，而ES-SCLC的治疗方式在过去30年来一直乏善可陈，患者的总生存期(OS)在8-10个月左右，5年生存率不足1%2。2022年5月，阿得贝利单抗作为我国自主研发的程序性死亡分子配体-1(PD-L1)抑制剂，其联合化疗一线治疗ES-SCLC的III期临床研究CAPSTONE-1研究成果发表于国际学术顶尖杂志《柳叶刀·肿瘤学》，结果显示，相较于化疗对照组，阿得贝利单抗联合化疗可显著改善患者的OS，且安全性良好。对此，特邀分中心PI安徽省立医院操乐杰教授解读CAPSTONE-1研究结果，分享用药经验以及盘点该研究对中国SCLC临床实践的影响。

　　独特抗体结构，为CAPSTONE-1研究的长生存数据奠定基础

　　操乐杰教授介绍，ES-SCLC一线化疗的有效率达60%，但无进展生存期(PFS)和OS较短，长久以来未能满足患者的生存需求，临床治疗的突破困难重重。随着PD-L1抑制剂的获批应用，ES-SCLC患者中位OS已成功突破一年。阿得贝利单抗是我国自主研发的PD-L1抑制剂，IgG4抗体类型，且进行了Fc段改造，去除和巨噬细胞表面FcγR结合的能力，消除ADCP效应，降低ADCR作用，ADCR作用的降低意味着可以减少IL-8和IL-6的释放，可能增强免疫疗效，减少免疫相关不良反应。

　　基于该结构优势与早期临床研究的优效数据，阿得贝利单抗开展CAPSTONE-1 III期注册临床研究，并在2022年美国癌症研究协会(AACR)年会首次公布该研究阳性结果，次月登上国际顶尖杂志The Lancet Oncology杂志，数据结果刷新了PD-L1抑制剂在ES-SCLC中的生存数据。结果显示，阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC，中位OS达15.3个月(vs化疗12.8 个月，p=0.0017)，显著降低28%的疾病死亡风险(HR=0.72)，2年生存率达31.3%(vs化疗17.2%)3。操教授表示，相较于对照组，阿得贝利单抗联合化疗将2年生存率提高将近一倍，阿得贝利单抗为中国ES-SCLC患者带来长生存获益的可能，意味着在SCLC的治疗中迈出关键一步，期待未来可以惠及更多中国患者。

　　阿得贝利单抗一线疗效显著，SCLC免疫治疗再添“利器”

　　操教授介绍，本中心参与了CAPSTONE-1临床研究，其中有1例Ⅳ期ES-SCLC患者，影像学检查显示第一肋骨胸椎有转移病灶。该患者从2019年接受阿得贝利单抗联合化疗方案治疗，PFS达到34个月，取得长期生存获益，且不良反应方面安全可控。该病例的特点首先是起效快，两个疗程达到部分缓解(PR)。第二点是生存期长，临床实践中认为，如果一线ES-SCLC患者PFS超过24个月，那么患者将有60%的概率达到5年生存，而该患者PFS达34个月，因此，我们认为该患者有70%的概率能实现5年生存。关于免疫相关不良反应(irAE)，均属于1-2级，治疗过程中及时发现并进行了对症处理。此外，我们发现患者停药后维持疗效将近两年，也显示阿得贝利单抗作为免疫治疗药物具有长拖尾效应。

　　操教授表示，在参与CAPSTONE-1研究过程中，发现阿得贝利联合化疗组耐受性良好且安全可控，如阿得贝利单抗造成的骨髓抑制较其他免疫检查点抑制剂症状轻微;免疫相关间质性肺炎发生率较低。值得关注的是，阿得贝利单抗的探索不仅仅局限于ES-SCLC，在局限期小细胞肺癌和围术期非小细胞肺癌(NSCLC)领域也有III期注册临床研究正在进行，期待早日披露更多研究成果。由于阿得贝利单抗具有不错的安全性，相信未来的探索方向非常广阔。

　　民族原研蓬勃发展，为中国患者带来更多福音

　　对于ES-SCLC领域治疗药物治疗支出，操教授认为，由于目前没有国产PD-L1抑制剂获批上市，而进口药物价格高昂。因此，对于中国ES-SCLC患者而言，治疗的经济负担较重。随着民族药企自主创新能力的提高，新药的研发和上市展现出的“中国速度”对中国患者而言是十分幸运的。阿得贝利单抗是恒瑞自主研发的PD-L1抑制剂。从CAPSTONE-1研究的数据结果我们可以看到，阿得贝利单抗联合化疗组，患者中位OS达到15.3个月，显著延长了患者的生存获益，irAE发生率仅27.8%，相较于对照组仅提高10%，≥3级irAE发生率均不超过1.8%。期待阿得贝利单抗早日上市，早日进入医保，让中国患者用得起，用得长，用得好。

　　此外，操教授表示，随着海外拔尖人才的回国和民族药企的大踏步地发展，可以自豪地说，现在我国民族药企的创新能力已经跻身全球一线行列。恒瑞医药是目前我国唯一拥有已上市程序性死亡受体-1(PD-1)和PD-L1两种免疫检查点抑制剂的民族制药企业，其中卡瑞利珠单抗的疗效已经经过真实世界临床实践验证，阿得贝利单抗的疗效与安全性的优效表现也令我们眼前一亮，恒瑞公司的创新能力毋庸置疑。随着卡瑞利珠单抗等药物的获批上市，中国自主创新药物也迈向了新纪元。恒瑞公司作为民族企业，希望能够承担起民族制药企业的社会责任，我们也期望后续恒瑞医药能够开展更多真实世界研究，在免疫治疗的时代，有更多方向的药物探索，有更多的研究数据支撑，给医生更多药物的选择，让更多肺癌患者实现生存获益。

　　小结

　　随着免疫治疗临床应用的不断普及，为患者提供一个疗效卓越、安全性更优的药物更为重要。从阿得贝利单抗抗体的选择和改造可以看出，其追求更纯净更安全的目标，因此，阿得贝利单抗可能会是一个双优+的新选择。CAPSTONE-1研究证明了阿得贝利单抗联合化疗可以显著改善ES-SCLC患者的OS且安全性良好，期望未来惠及更多中国ES-SCLC患者。

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