在非小细胞肺癌中，RET基因融合只占1%-2%，并且很少与EGFR、KRAS、ALK等驱动基因同时出现。长期以来，RET基因融合患者的治疗方式非常有限，也缺少有效的靶向药物，直到2020年5月，FDA加速批准selpercatinib用于治疗转移性RET融合阳性NSCLC成年患者。在关于selpercatinib的报告中，铂类化疗组（n=105）的中位年龄?为61岁（范围：23-81），未治疗组（n=39）的中位年龄为61岁（范围：23–86)，仅包括少数80岁的患者。因此，selpercatinib在老年患者中的疗效和安全性仍不清楚。

　　近日RespirologyCaseReports期刊上分享了一例83岁老年女性因服用selpercatinib而出现严重肝病的罕见案例。Selpercatinib是RET融合阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗选择，老年患者也是如此。然而，高龄可能是包括肝脏疾病在内的不良事件的危险因素，该案例为老年患者服用selpercatinib出现肝病治疗提供了参考。

　　83岁RET融合NSCLC,selpercatinib一线治疗

　　患者是一名无吸烟史的83岁日本女性，既往有高血压、高脂血症。胸部计算机断层扫描显示右下肺叶肿瘤、纵隔淋巴结肿大和右侧胸腔积液。根据胸腔积液细胞学检查，她被诊断为IVA期（临床T3N2M1a）肺腺癌。未观察到肝转移。没有乙型或丙型肝炎病毒感染病例。

　　检测癌症的驱动突变为RET融合。在日本指南中，推荐将selpercatinib作为此类患者的一线治疗药物。患者每天服用320mgselpercatinib。此时，她的血谷草转氨酶（AST：正常上限，30U/L）为23U/L，谷丙转氨酶（ALT：正常上限，23U/L）为17U/L，碱性磷酸酶（ALP：正常上限，113U/L）为125U/L，γ-谷氨酰转肽酶（γ-GTP：正常上限，32U/L）为51。ECOG体能评分为1。

　　服用selpercatinib29天，AST和ALT升高至4级

　　第17天患者出现发烧、疲劳和厌食等不良反应，于是自行停用了selpercatinib。第21天，尽管肿瘤缩小，但AST、ALT、ALP和γ-GTP水平分别升高至73、103、264和133U/L。然而，在第29天，AST、ALT、ALP和γ-GTP水平分别增加到702、639、453和328U/L。此时患者AST和ALT水平升高至4级，疲劳和厌食症恶化到3级，血肌酐水平升高为1级，血清胆红素水平没有增加，躯干轻度皮疹，还观察到瘙痒。由于患者不良反应严重，而采取紧急住院。腹部超声检查和计算机断层扫描未见器质性异常。除了selpercatinib外，没有新药开始使用。因此，患者被诊断出患有selpercatinib引起的肝病。

　　因此，selpercatinib给药被中断。患者服用甘草甜素作为复合剂，使用类固醇（倍他米松4mg/天）3天治疗肝病。AST和ALT水平逐渐下降。其他不良事件和表现状态也有所改善。第45天，患者出院。

　　天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)水平随时间（以天为单位）的转变。

　　肝病控制后，继续服用selpercatinib，未发生显著毒性

　　在第64天，肝脏疾病改善后，重新服用selpercatinib（160mg/d）治疗NSCLC。第78天AST和ALT水平再次升高至2级，开始用熊去氧胆酸治疗。AST和ALT在不中断selpercatinib的情况下得到控制。自此，患者继续使用selpercatinib，没有出现任何严重的不良事件。在最近一次随访中，即开始selpercatinib治疗后7个月，没有出现肝脏疾病进展或任何显著毒性。

　　案例讨论

　　接受selpercatinib治疗出现任何级别的AST和ALT升高都是常见的(26%–30%)不良事件，然而，4级却很少见(1%–2%)。目前对selpercatinib引起的肝脏疾病的机制知之甚少，临床加重因素也不清楚。在此案例中，与年龄相关的胆汁淤积可能是selpercatinib引起肝脏疾病的危险因素。患者出现类似过敏反应的症状，例如发烧、皮疹和瘙痒也可能与肝病有关。

　　尽管AST和ALT水平升高至4级，但幸运的是，通过中断selpercatinib、应用甘草甜素化合物和类固醇治疗，得到了明显改善。虽然剂量减少后再次使用selpercatinib进行治疗，但是，还需警惕不良事件的发生，尤其是在治疗的前1-2个月。根据之前的一份报告，30%的患者需要减少剂量，2%的患者因治疗相关的不良事件而停用selpercatinib。因此对老年患者来说，严重不良事件发生之前，早期中断药物可能是一个不错的选择。

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