结直肠癌(CRC)是全球第四大癌症死亡原因，针对特殊分子亚型进行的靶向治疗是提高CRC疗效的治疗手段之一。BRAF V600E突变与转移性结直肠癌 (mCRC) 的不良预后相关，基于III期BEACON研究的结果，目前BRAF抑制剂encorafenib联合西妥昔单抗已成为BRAF V600E突变型mCRC患者二线和三线治疗的标准方案，但此类患者目前尚无一线标准治疗选择。基于此，FIRE-4.5研究评估了FOLFOXIRI三联化疗(5-FU+LV+奥沙利铂+伊立替康)联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗在BRAF V600E突变型mCRC患者一线治疗中的应用，近期该研究结果发表于Journal of Clinical Oncology(IF：45.3)。

　　研究背景

　　BRAF V600E突变约发生于5%-10%的mCRC患者中，总生存期(OS)较短，通常只有12-19个月。TRIBE研究提示，对于BRAF V600E突变型患者，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗的疗效优于FOLFIRI(5-FU+LV+伊立替康)联合贝伐珠单抗，然而该方案的临床疗效尚未获得公认。FIRE-3研究的亚组分析以及VOLFI等研究提示，对于BRAF V600E突变型患者，化疗联合EGFR抗体(西妥昔单抗或帕尼单抗)可实现更优的客观缓解率(ORR)。因此，研究者开展了随机对照、开放标签、II期FIRE-4.5研究，旨在确定BRAF V600E突变型患者的一线治疗方案。

　　研究方法

　　研究的主要纳入标准为既往未接受转移性疾病治疗的RAS野生型且BRAF V600E突变型mCRC患者，患者的ECOG PS评分为0或1，且存在至少一处可测量的病灶。研究共纳入109例患者，其中107例被纳入完整分析集(FAS)。患者被随机(2:1)分配接受改良FOLFOXIRI(mFOLFOXIRI：伊立替康150 mg/m2，奥沙利铂85 mg/m2，LV 400 mg/m2，5-FU 3000 mg/m2持续输注48小时，q14d)+西妥昔单抗(初始剂量400 mg/m2，维持剂量250 mg/m2，qw)治疗或mFOLFOXIRI+贝伐珠单抗(5 mg/kg，q14d)治疗。研究的主要终点为根据RECIST v1.1评估的ORR，次要研究终点包括无进展生存期(PFS)、OS和安全性等。

　　研究结果

　　西妥昔单抗组纳入72例患者，贝伐珠单抗组纳入35例患者。由于18例患者未接受第一次肿瘤评估，研究的According-to-Protocol分析集(ATP)共纳入89例患者(西妥昔单抗组59例，贝伐珠单抗组30例)。

　　疗效分析

　　针对ATP人群的分析显示，西妥昔单抗组的ORR为50.8%，贝伐珠单抗组为66.7%，研究未达西妥昔单抗的主要终点(OR=1.93;80%CI 1.06-3.52，p=0.92)。根据性别、年龄和ECOG评分对数据进行调整后，结论未发生变化(OR=2.0;80%CI 1.08-3.77)。

　　安全性分析

　　研究未观察到新的安全性信号，西妥昔单抗组和贝伐珠单抗组1-2级、3级和4级不良事件的发生率分别为79.2%和91.4%、66.7%和80.0%、20.8%和17.1%。西妥昔单抗组和贝伐珠单抗组中性粒细胞减少症的发生率分别为26.4%和34.3%。西妥昔单抗组中，4例患者因不良事件死亡，其中3例与肿瘤相关，1例与治疗所致感染性休克相关.

　　研究结论

　　FIRE-4.5是探索BRAF V600E突变型mCRC患者一线治疗的前瞻性随机研究，虽然研究未达主要终点，FOLFOXIRI联合西妥昔单抗的患者ORR未优于FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗。然而研究提示FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗可以改善患者的PFS和OS，且这一改善在某些情况下具有统计学意义。研究者认为，基于贝伐珠单抗的化疗仍然是BRAF V600E突变型mCRC患者一线治疗的推荐。

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