随着以PD-1/PD-L1，CLTA-4为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤领域获得优秀的战绩后，找到下一个可用于临床治疗的免疫检查点成为了诸多医药和生物技术公司的研究热点，TIGIT更是这其中被认为具有潜力的靶点之一。

　　TIGIT是什么？

　　TIGIT，即T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（T-cellimmunoreceptorwithIgandITIMdomains），是一种T细胞和NK细胞共抑制性受体，其结构包括细胞外IgV结构域、I型跨膜蛋白区和包括经典免疫受体酪氨酸抑制基序和免疫球蛋白酪氨酸尾（ITT）基序的胞内结构域。其主要表达在活化的T细胞、NK细胞、Treg细胞、辅助性T细胞中。

　　TIGIT的配体包括CD155、CD112和CD113。CD155又称PVR、Necl5、Tage4，与TIGIT有较高的亲和力，而CD112和CD113与TIGIT的亲和力较弱。同时CD155与CD112也是共刺激分子CD226和共抑制分子CD96的配体，CD226与TIGIT、CD96竞争结合肿瘤或APCs表面的CD155、CD112分别触发免疫刺激与免疫抑制反应。

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　　TIGIT的作用机制

　　TIGIT主要通过以下几个方面抑制肿瘤的免疫反应。

　　（1）TIGIT能间接抑制免疫细胞。通过与树突状细胞的CD155结合，触发级联反应减少促炎细胞因子IL-12的分泌，并增加抗炎细胞因子IL-10的释放，间接阻碍T细胞作用。此外TIGIT还能组织肿瘤细胞的初始死亡和释放肿瘤抗原以此间接抑制NK细胞效应。

　　（2）TIGIT能直接对免疫细胞产生抑制作用。激动性抗TIGIT抗体通过减弱T细胞受体驱动的激活信号抑制T细胞增殖和功能。TIGIT抑制NK细胞脱颗粒、产生细胞因子和介导对CD155+肿瘤细胞的细胞毒性。

　　（3）TIGIT能抑制CD226的活化。CD226是免疫细胞广泛表达的共刺激受体。CD226与LFA-1结合以促进细胞接触并触发TCR信号传导。该受体还促进CD4+T细胞产生促炎细胞因子。CD226直接参与T细胞和NK细胞对肿瘤的识别。TIGIT与CD155结合的亲和力高于CD226，从而限制CD226介导的相关通路激活。TIGIT还可直接以顺式方式结合CD226，破坏其与CD155的结合能力。

　　（4）TIGIT作用于Treg以增强免疫抑制。TIGIT+Treg细胞上调了许多Treg基因标记标志物，包括Foxp3、Helios、neuropilin-1、CTLA-4、PD-1和LAG-3。TIGIT+Treg细胞还抑制促炎细胞Th1和Th17。TIGIT+Treg细胞还可产生介导T细胞抑制的IL-10和纤维蛋白原样蛋白2。

　　TIGIT靶点的研发现状

　　TIGIT靶点于2009年被罗氏子公司基因泰克研发团队发现，自从PD-1药物在肿瘤领域取得卓越的成效后，同为免疫检查点的TIGIT才成为了众生物制药公司目光的焦点，此后逐渐引起研发的热潮。目前全球已有上百个包含TIGIT靶点的药物正在临床试验，已进入III期临床试验的有罗氏的Tiragolumab、默沙东的Vibostolimab、Arcus和吉利德的Domvanalimab以及由神州百济的Ociperlimab等。

　　Tiragolumab一直是TIGIT靶点抑制剂研发的先驱者。2021年1月，美国FDA授Tiragolumab突破性疗法认定（BTD），成为了一个获得BTD认证的抗TIGIT抗体。一项II期CITYSCAPE研究显示Tiragolumab联合PD-L1抑制剂Tecentriq（Atezolizumab）治疗PD-L1阳性、局部晚期不可切除性或转移性NSCLC患者较单用Tecentriq相比，可以提高客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），这也成为了该药获得BTD的原因。当时对于罗氏以及其他生物制药公司来说，无疑是对于一剂研发TIGIT的强心针。

　　有效性比较

　　安全性比较

　　随着Tiragolumab快步迈向III期临床试验，罗氏遭遇了未曾设想到的两次滑铁卢。2022年3月，罗氏宣布一项Tiragolumab联合Tecentriq治疗广泛期小细胞肺癌的SKYSCRAPER-02III期临床试验失败，其PFS和总生存期（OS）可能并无获益，这表明了较Tecentriq单药在治疗小细胞肺癌上可能并无显著优势。就在一个月后，罗氏的SKYSCRAPER-01III期临床试验也宣告失败，这项试验是Tiragolumab联合Tecentriq治疗PD-L1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，然而也未达到PFS的共同主要终点。这两次失败为TIGIT抑制剂的研发蒙上了一层黑雾，然而这也并不代表TIGIT抑制剂的失败。

　　2022年12月，吉利德/Arcus发布TIGIT/PD-L1联合疗法的ARC-7二期临床结果。ARC-7研究是迄今为止较大的TIGIT/PD1联合疗法2期临床，ARC-7试验涉及150例一线转移性NSCLC患者，这些患者PD-L1表达≥50%，且无EGFR或ALK突变。评估了Fc-silent抗TIGIT单抗domvanalimab+抗PD-1单抗zimberelimab(双药组)和domvanalimab+zimberelimab和A2a/b腺苷受体拮抗剂etrumadenant(三药组)与zimberelimab单药治疗的组合。主要终点是ORR和PFS，次要目标包括缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和OS。与PD-1抑制剂zimberelimab作为单一疗法相比，双药组和三药组都表现出具有临床意义的PFS改善，双药组降低了45%的疾病进展或死亡风险，三药组则降低了35%。从PFS来看，双药方案则相较于PD-1单抗实现翻倍，为12.0个月（95%CI5.5,NE）vs.5.4个月（95%CI1.8,9.6）。ORR方面，单药、双药和三药组分别为27%vs.41%vs.40%。

　　ARC-7研究结果

　　TIGIT抑制剂自受到关注后逐渐成为了全球生物医药公司的研发热点，然而几次临床试验的失败仿佛为大家泼了一盆冷水。但药物研发的摸索过程中本就充满了挫折，TIGIT抑制剂仍可能是充满希望的下一代PD-1抑制剂。期待不久的将来，TIGIT抑制剂会逐渐上市。

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