在许多儿童恶性肿瘤中发现了驱动异常丝裂原活化蛋白激酶信号通路的基因改变，支持BRAF和/或MEK抑制剂靶向治疗的潜在作用。近期，FDA已授予ABM-1310孤儿药认定，用于治疗BRAFv600突变型胶质母细胞瘤患者。此外，一项在儿童复发/难治性恶性肿瘤患者中开展的1/2期试验包括MEK抑制剂曲美替尼(trametinib)联用或不联用BRAF抑制剂达拉非尼(dabrafenib)的疗效和安全性分析刊登在了ClinicalOncology杂志上。该研究显示在BRAFv600突变型低级别胶质瘤患者的疾病特异性队列中，曲美替尼联用或不联用达拉非尼也显示出临床疗效和可控的毒性。下面，让我们跟随小编走进神奇的儿童胶质瘤治疗领域吧。

　　儿童脑肿瘤的BRAFV600突变

　　在许多儿童恶性肿瘤中已发现导致组成性丝裂原活化蛋白激酶通路激活的基因改变，这提示针对这些改变的分子靶向治疗可能比现有方案提供更好的结局。例如，BRAFV600突变发生于约20%的儿童低级别胶质瘤(LGGs)，并且在多形性黄色星形细胞瘤和神经节细胞胶质瘤中尤其常见。BRAFv600突变的儿童LGG与标准治疗化疗的应答不良和转化为继发性高级别胶质瘤(HGG)的风险相关。与BRAFV600野生型患者相比，这些患者的无进展生存期(PFS)和总生存率也较差。

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　　BRAF抑制剂的研究进展

　　BRAF抑制剂(如达拉非尼和维莫非尼)的病例研究和早期临床试验已经证明了其在BRAFv600突变的儿童恶性肿瘤(如lgg)中的临床活性和可控的安全性。在成人中，BRAF+MEK抑制剂联合治疗可改善结局，减少耐药的出现，在BRAFv600突变型黑色素瘤和非小细胞肺癌患者中，与BRAF抑制剂单药治疗相比，可降低皮肤相关毒性的发生率。尤其是达拉非尼+曲美替尼联合治疗已被批准用于治疗年龄≥6岁的BRAFv600突变实体瘤，并在成人BRAFv600突变胶质瘤中显示出临床活。然而，BRAF+MEK抑制剂联合的儿科临床试验结果尚未在文献中报道。

　　BRAF抑制剂在儿童胶质瘤中的进展

　　针对儿童低级别胶质瘤(pLGG)患者的蛋白通路靶向疗法已经产生了数种有影响的治疗方法和正在进行的试验，这些疗法在真实世界环境中显示出了有效性和耐受性。根据近来的一项研究，大多数这些病例是由MAPK/mTOR通路中的基因改变驱动的，分子诊断和新的靶向治疗使这些患者获得了积极结局。

　　在这些患者中发现的显著基因改变中，常见的是BRAF-kiaa1549融合，而不太常见的是BRAFV600E，其次是MYB、FGFR和其他BRAF突变或融合。研究人员发现pLGG占所有儿童中枢神经系统肿瘤的1/3，因此确定这些变化并为这些患者量身定制治疗具有重要意义，但靶向治疗方面的新进展使一些疗法能够快速产生应答。

　　ClinicalOncology：NCT02124772

　　在之前的I/II期试验中确定了儿童达拉非尼单药治疗的剂量、疗效和安全性，研究者在此描述一项I/II期研究，旨在有效评估曲美替尼单药治疗和达拉非尼+曲美替尼联合治疗在儿童复发/难治性恶性肿瘤中的效果，采用包括剂量递增和疾病特异性扩展队列的四部分试验设计。由于这是曲美替尼联合或不联合达拉非尼治疗儿童患者的一项试验的初始报告，因此本文在剂量递增部分给出了在所有患者(无论诊断为何)中确定的剂量发现和推荐II期剂量(rp2d)。本研究还介绍了在所有研究部分纳入的BRAFv600突变LGG患者队列中的疗效和安全性。

　　试验方案

　　这是一项包括四部分的I/II期研究。复发/难治性恶性肿瘤患者18年:曲美替尼单药治疗剂量发现(A部分)和疾病特异性扩展(B部分)，达拉非尼+曲美替尼剂量发现(C部分)和疾病特异性扩展(D部分)。在A部分和C部分中评估的主要目的是根据稳态药代动力学确定儿童用药剂量。疾病特异性疗效和安全性(在a~d部分)是次要目标。

　　试验结果及结论

　　共139例患者接受曲美替尼(91例)或达拉非尼+曲美替尼(48例)治疗。曲美替尼剂量限制性毒性在1例患者(A部分)包括黏膜炎症(n=3)和低钠血症(n=2)。联合治疗没有剂量限制性毒性(C部分)。≥6岁患者每日1次，剂量为0.025mg/kg。联合治疗中的达拉非尼剂量与之前确定的单药治疗相同。在全部4个研究部分的49例BRAFv600突变胶质瘤(LGG,n=47)患者中，单药治疗(n=13)的独立评估客观缓解率为15%(95%CI,1.9~45.4)，联合治疗(n=36)的独立评估客观缓解率为25%(95%CI,12.1~42.2)。单药治疗组中与不良事件相关的治疗终止更为常见(54%vs22%)。

　　试验设计有效地评估了儿童单药和联合靶向治疗的剂量、安全性和疗效。在BRAFv600突变型LGG患者中，基于年龄和体重的曲美替尼联合或不联合达拉非尼给药均达到了目标浓度，且安全性可控，并显示出临床疗效和耐受性。

　　试验结果说明了什么？

　　据研究者所知，这项I/II期临床试验是一个评估曲美替尼联合或不联合达拉非尼治疗儿童复发/难治性恶性肿瘤患者的试验。由四部分组成的设计使曲美替尼单药治疗和联合治疗在药代动力学分析的指导下能够有效地确定剂量，并在接受批准剂量治疗的成人中建立相似的暴露模型。将PK作为剂量决策的驱动因素使患者能够达到治疗水平，而不会出现剂量过量或找到大耐受剂量。联合治疗的rp2d与每一种单药治疗的rp2d相同(达拉非尼单药治疗的儿童剂量之前已经确定，这些rp2d的耐受性良好，没有明确的药物-药物相互作用证据。这些结果促使研究者批准了达拉非尼和曲美替尼联合用药，以及这些药物的一种新的口服制剂，用于无法吞咽药片的儿童患者9Fangusaro认为，这延续了靶向治疗比传统化疗更有效的趋势，这意味着医师必须研究为什么这些组织学大体相似的肿瘤反应不同。

　　ABM-1310获孤儿药认定

　　为什么其中一些对分子靶向药物有反应，而另一些没有?这是一个重要的发现，研究者需要尽研究者所能回答。对这些患者进行多年随访也很重要，以确保研究者在许多年后不会看到继发性迟发效应，这将导致发病率和死亡率的增加。根据ABMtherapeutics的公告，FDA已授予ABM-1310孤儿药认定，用于治疗BRAFv600突变型胶质母细胞瘤患者。

　　ABM-1310是一种口服的选择性BRAF抑制剂，具有高水溶性和高血脑屏障通透性。该药物正在美国和中国进行用于BRAFv600突变晚期实体瘤患者的1期试验。美国正在进行的一项人体研究在2023年ASCO年会上公布了中期结果。这项多中心、开放标签试验(NCT04190628)纳入了晚期BRAFv600突变实体瘤患者，包括实体瘤或原发性恶性脑瘤的活动性脑转移患者。

　　基于认定的研究

　　基于认定的研究的患者纳入标准如下:患局部晚期或转移性实体瘤，并且在既往至少一线全身性治疗中发生进展，目前尚无标准治疗方案，或者标准治疗方案不适用于患者或治疗医师。本试验允许患者既往接受过BRAF/MEK抑制治疗，并且在入组前可以接受任何数量的治疗。

　　本研究的主要目的是确定ABM-1310(联用或不联用cobimetinib)的最大耐受剂量和推荐的2期剂量。次要目标包括建立安全性和耐受性;药物动力学;初步疗效。在一个周期采用3+3设计评估剂量限制性毒性(dlt)。截至2022年11月28日，20例患者接受了A部分6个剂量水平的ABM-1310单药治疗:25mg(n=3);50mg(n=3);100mg(n=4);150mg(n=4);200mg(n=4);患者多为男性(65%)，中位年龄57.5岁。在3例可评估的患者中，1例黑色素瘤患者的应答为PR,1例为SD。在剂量递增部分A或B中，未报告经证实的dlt，但有几例患者在使用ABM-1310时需要中断治疗并随后降低剂量。

　　值得注意的是，没有患者因安全性或耐受性原因提前终止研究，也没有发生与药物相关的死亡。此外，研究者注意到ABM-1310药物暴露和剂量之间存在剂量-比例线性关系。另一项专门针对多形性胶质母细胞瘤患者的1期试验也已在中国启动。

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