ALK突变堪称肺癌的“钻石突变”，在经历多种靶向药物的序贯治疗后，患者已经达到长期生存和慢性病状态。目前，ALK-TKI已经发展到第三代，中国上市的ALK-TKI共有7款药物，包括一代的克唑替尼，第二代的塞瑞替尼、布格替尼及阿来替尼、恩沙替尼以及第三代的洛拉替尼，新型国产ALK-TKI伊鲁阿克也于2023年6月27日获批上市。但靶向治疗终究无法逃脱耐药困境。

　　破解二代ALK耐药困境

　　在非小细胞肺癌（NSCLC）患者出现对一代ALK抑制剂的耐药后，多研究表明，序贯二代药物阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼、恩沙替尼可以取得更好的疗效，并且优于化疗。

　　值得注意的是，NCCN指南将阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼三种ALKTKI列为1A类推荐，作为晚期转移性ALK+NSCLC患者一线治疗的选择?。

　　G1202R突变是第二代ALK抑制剂治疗后患者中常见的继发耐药ALK突变体，在接受塞瑞替尼、阿来替尼和布格替尼治疗的患者中，发生率分别为21、29%和43%。若患者在接受二代ALK-TKIs（如阿来替尼、塞瑞替尼等）治疗后出现耐药，可以选择序贯三代ALK-TKI洛拉替尼，以克服G1202R等难治性突变。

　　阿来替尼的耐药突变包括G1202R和I1171N。肿瘤突变负荷和异质性肿瘤进化可能是阿来替尼耐药性快速获得的原因。塞瑞替尼的耐药突变包括G1202R、F1174V、T1151K和T1151R，布格替尼的耐药突变包括D1203N和E1210K。这些位点可以被一代、二代、三代不同的ALKTKI所抑制。需要根据具体的突变位点选择不同的药物。

　　破解三代ALK抑制剂耐药困境

　　洛拉替尼是一种可逆的第三代ALK和ROS1抑制剂，可以克服多种ALK耐药突变并穿透血脑屏障。洛拉替尼对L1196M和G1269A等常见突变具有较强的活性，并且只有洛拉替尼可以抑制ALKG1202R突变。若患者在接受三代ALK-TKI洛拉替尼治疗后出现耐药，后续也仍然有药可用，目前有许多第四代ALK-TKI正在开发中。

　　1.NVL-655

　　近来在在第35届AACR-NCI-EORTC(ANE)研讨会上公布了ALKOVE-11/2期NVL-655临床试验的1期剂量递增部分的新数据。该试验旨在研究NVL-655在晚期ALK阳性非小细胞肺癌和其他实体瘤患者中的疗效。数据显示，NVL-655在经过大量预治疗的ALK阳性NSCLC患者中具有活性，并且具有ALK选择性、TRK保留的安全性。

　　截至2023年6月12日，57名患者（54名非小细胞肺癌，3名其他实体瘤）在ALKOVE-1的1期剂量递增部分中口服NVL-655，剂量范围为15至200毫克，每日一次。

　　患者群体经过大量预处理，包括：

　　基线患有中枢神经系统转移的患者（51%）；

　　患有ALK耐药突变的患者(47%)，包括复合ALK突变(32%)；

　　既往接受过≥3种ALKTKI的患者(53%)；

　　接受过≥1种第二代ALKTKI（阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼）和第三代ALKTKI洛拉替尼的患者(77%)。

　　根据RECIST1.1通过客观缓解率(ORR)衡量，NVL-655的初步活性已在经过大量预处理的患者群体中得到证实。在接受NVL-655剂量范围为15-150mg每日一次的可评估疗效的ALK阳性NSCLC患者中，45%（15/33；8例待确认）出现部分缓解。在具有基线ALK耐药突变的患者中观察到的ORR为65%(11/17)，在接受洛拉替尼治疗后的患者中观察到的ORR为41%(12/29)，包括具有复合耐药突变的病例。还观察到中枢神经系统活动的早期指标。

　　初步药代动力学分析表明暴露量与剂量成比例，初步药效学分析表明ALK融合和ctDNA突变变异体减少（包括清除）。

　　NVL-655耐受性良好，治疗相关不良事件(TRAE)一般较轻微。常见的TRAE是恶心（12%）、转氨酶升高（12%）、疲劳（9%）和便秘（7%）。≥3级TRAE为转氨酶升高(n=2)、CPK升高(n=1)和疲劳(n=1)。尚未确定MTD，开始阶段正在进行中以确定RP2D。

　　2.TPX-0131

　　2021年的AACR大会报道了TPX-0131这一款新四代ALK抑制剂。该药物具有紧凑的大环结构，并且进入脑部的效果较好。作为第二款有竞争力的四代ALK抑制剂，TPX-0131对于某些突变（例如I1171N/S/T和G1269S）的敏感性不及已有的塞瑞替尼、阿来替尼和洛拉替尼。然而，TPX-0131对于部分ALK突变（如G1202R、和G1202R/L1196M以及G1202R/L1198F）抑制强度高于其他ALK抑制剂，并且对野生型ALK、和常见突变和各种共发突变也有效。这种药物的半抑制浓度(IC50)不超过6.6。临床试验表明，对G1202R的是洛拉替尼的一百倍以上。后期的临床试验数据仍在更新中，我们期待能够获得积极的结果。

　　此外，为克服三代ALK-TKIs靶向耐药，可考虑老一代TKIs的“再循环”或广谱TKIs的“重新使用”。某些洛拉替尼耐药突变可使ALK重排NSCLC对早期ALK-TKIs重新敏感，如一名患者克唑替尼治疗后因出现C1156Y突变导致复发，后续洛拉替尼治疗后因出现C1156Y-L1199F复合突变疾病进展，该复合突变意外地恢复了细胞系模型对克唑替尼的敏感性，患者再次克唑替尼治疗成功。其他报告描述了更多可能对早期ALK-TKIs重新敏感的复合ALK突变，临床前研究显示洛拉替尼耐药突变L1256F对阿来替尼敏感。

　　关于联合治疗策略，洛拉替尼与其他靶向治疗联合，如MET抑制剂（靶向MET驱动耐药）、MEK抑制剂（靶向RAS-MAPK通路再激活）或SHP2抑制剂（靶向RTK信号驱动的耐药）都在探索中。

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