近日，普通外科孙学军教授团队在Nature Press(自然出版集团)旗下细胞死亡领域权威期刊Cell Death & Differentiation(2022 IF: 12.4)在线发表题为“USP51 facilitates colorectal cancer stemness and chemoresistance by forming a positive feed-forward loop with HIF1A”的研究论文。该研究阐明了USP51在结直肠癌细胞耐药中的作用和机制，为预防和逆转结直肠癌耐药提供新思路，为疾病的治疗提供潜在的新靶点，为制定更优的临床治疗策略提供理论依据。

                                                                                                                                        图片来源于网络，侵删

　　化疗目前仍是结直肠癌治疗的重要方法之一，尤其对于转移性结直肠癌。但几乎所有接受化疗的患者最终会发展为化疗耐药。化疗耐药极大地限制了化疗药物的有效性。研究结直肠癌化疗耐药机制有助于制定更有效的策略来预防或逆转耐药，提高化疗药物的有效性，从而提高患者的生存率。近年来的研究表明，USP51参与调节了DNA损伤修复和肿瘤的侵袭性。然而，USP51如何参与结直肠癌的耐药却知之甚少。

　　该研究揭示了结直肠癌化疗耐药中的一个重要分子机制，即USP51和HIF1A之间形成了一个正反馈环路。在缺氧条件下，HIF1A结合在USP51的启动子区域，激活USP51的转录，导致USP51蛋白水平增加。USP51蛋白通过与ELOC的直接互作而与VHL E3连接酶形成复合物。USP51去泛素化并稳定HIF1A蛋白，阻止HIF1A通过泛素-蛋白酶体途径降解。HIF1A蛋白在细胞内累积，激活包括USP51在内的下游基因的转录。HIF1A-USP51正反馈环路导致USP51和HIF1A蛋白在细胞内均增加。细胞内HIF1A累积促进了细胞的生存、干性和耐药。在这个正反馈环路中，ELOC的苏木化修饰也发挥了调节作用。ELOC K32位点的SUMO1修饰抑制了ELOC与USP51的结合，抑制了USP51对HIF1A的去泛素化作用。SENP1介导的ELOC去苏木化促进了ELOC和USP51的结合，促进了USP51对HIF1A的去泛素化作用，上调了细胞中HIF1A的蛋白水平。

　　研究癌症治疗中的化疗耐药有助于开发更有效的治疗策略，提高患者的生存率。同时，深入了解缺氧环境对肿瘤细胞的影响可以揭示新的治疗靶点和策略。事实上，该研究揭示了USP51在肿瘤干性和耐药性中的潜在作用，为研发特异性抑制剂提供了潜在的治疗靶点，为未来的治疗方法开辟了新的方向。该研究对于改善结直肠癌患者的治疗效果具有重要的临床意义。

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