NRAS突变可发生在1%的非小细胞肺癌(NSCLC)中。关于这一罕见肺癌亚群的临床数据很少，而且对化疗或免疫检查点抑制剂(ICI)等全身治疗的反应从未有过报道。本研究纳入了2014年8月至2020年11月在法国14个研究中心连续确诊的NRAS突变NSCLC患者。研究者收集了患者的临床和分子数据，并通过病历进行了审核。在纳入的164例患者中，106例(64.6%)为男性，150例(91.5%)为当前或既往吸烟者，104例(63.4%)在诊断时为IV期NSCLC。中位年龄为62岁，最常见的组织学类型为腺癌(81.7%)。

                                                                                                                                          图片来源于网络，侵删

　　NRAS激活突变主要发生在第61号密码子(70%)，第12号密码子和13号密码子突变分别占16.5%和4.9%。PD-L1表达水平<1%/1-49%/≥50%的肿瘤分别占30.8%/27.1%/42.1%。中位随访12.5个月，IV期患者的中位总生存期(OS)为15.3个月(95%CI 9.9~27.6)。不同突变类型(密码子61 vs.其他)的OS差异无统计学意义，HR=1.12(95%CI 0.65~1.95)。在接受含铂双药方案(n=66)、ICI(n=48)或两者联合(n=10)治疗的IV期患者中，客观缓解率和中位无进展生存期分别为45%和5.8个月、35%和6.9个月、70%和8.6个月。NRAS突变NSCLC的特征是高频的吸烟史和第61号密码子突变。

　　免疫联合化疗的疗效需要进一步的研究证实：

　　NRAS突变NSCLC多见于有吸烟史的男性;

　　NRAS突变NSCLC的特征是第61号密码子突变频率高;

　　免疫联合化疗的疗效有待进一步研究;

　　在开发靶向治疗时，应考虑NRAS 第61号密码子突变。

　　研究背景

　　在过去的几十年里，癌症生物学的进步使得发现驱动NSCLC肿瘤学过程的分子变异。这些进展促使研究者开发出了靶向疗法，彻底改变了携带可作为治疗靶点的突变(EGFR、MET外显子14、KRAS G12C或BRAF V600E)或重排(ALK、ROS1、RET)的转移性NSCLC患者的治疗和结局。近年来，随着靶向PD-1/PD-L1通路的ICI的出现，免疫治疗也深刻改变了转移性NSCLC的治疗策略。有趣的是，在不同的致癌驱动基因类型的NSCLC中，ICI疗效存在差异，在ALK重排或EGFR突变的患者中，ICI疗效显著降低。

　　NRAS与KRAS和HRAS一样属于RAS-GTPase家族。约19%的癌症患者携带KRAS、NRAS或HRAS激活突变。KRAS突变在NSCLC中较为常见，而NRAS突变则多见于黑色素瘤、骨髓瘤、慢性髓系白血病、急性髓系白血病和甲状腺癌。这些变异破坏了RAS蛋白的鸟嘌呤交换循环，有利于形成活性的GTP结合状态，从而激活了参与增殖和细胞存活的下游信号通路，如MAPK或PIK3/AKT/mTOR通路。

　　只有0.6%~1%的NSCLC患者携带NRAS激活突变，这些患者的临床数据很少，在之前发表的队列中仅描述了30例。NRAS突变的NSCLC对化疗或免疫治疗等全身治疗的反应尚不清楚。在本研究中，研究者的目的是确定NRAS突变NSCLC患者的临床和分子特征，并分析这些患者对抗肿瘤全身治疗的反应。

　　研究结果

　　临床病理特征：

　　2014年8月至2020年11月期间，在14个中心共鉴定了173例连续诊断为NRAS突变的NSCLC患者。研究者排除了9例NRAS突变被归类为意义不明变异的患者，164例患者被纳入研究。大多数患者为男性(64.6%)、目前或既往吸烟者(91.5%)。中位年龄为62岁(范围：35-92)。在诊断时，大多数患者的PS为0或1(75%)，IV期NSCLC(63.4%)。最常见的病理类型为腺癌(81.7%)。81.1%的患者可获得PD-L1 TPS，其中30.8%、27.1%和42.1%的患者分别为PD-L1表达低(<1%)、中(1-49%)和高(≥50%)。

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