肺大细胞神经内分泌癌(LCNEC)是一种罕见且侵袭性强的非小细胞肺癌亚型，往往预后不良。自然消退是指无需医疗干预，恶性肿瘤部分或完全消失，这一情况在LCNEC中极为罕见。本文介绍了一例手术切除后复发的 71 岁男性患者LCNEC自然完全消退的病例。该患者确诊为IB期LCNEC并接受了手术切除。1 年随访时，CT扫描显示切除残端部位附近有复发性病变，并且4R淋巴结(右下气管淋巴结)和第 7 组淋巴结(隆突下淋巴结)肿大，确诊为复发性LCNEC。患者拒绝放化疗。复发一年后，患者出现严重的多灶性坏死性肺炎，并接受抗生素治疗，复发病灶的大小逐渐缩小。确诊五年后，PET-CT扫描未发现代谢亢进病变，表明LCNEC自然完全消退。

                                                                                                                                        图片来源于网络，侵删

　　背 景

　　大细胞神经内分泌癌(LCNEC)是一种罕见的原发性肺癌，发病率较低，每年约为1.35例/10万人。尽管LCNEC被归类为非小细胞肺癌(NSCLC)的一个亚型，但它具有特征，使其比其它类型的NSCLC更具侵袭性。其生物学行为与小细胞肺癌非常相似。恶性肿瘤的自然消退是指在不使用医疗干预的情况下，肿瘤部分或完全消失。然而，这种消退在NSCLC患者中极为罕见，尤其是LCNEC。本文报告了一例复发性淋巴结转移患者LCNEC自然完全消退的病例。

　　病 例

　　患者男，71岁，因在行CT检查时发现肺部肿块而就诊于韩国忠南大学内科门诊。患者有 30 包年的吸烟史，但没有呼吸道症状。胸部CT显示肺右中叶(RML)内有一个 26 × 21 mm的分叶状软组织结节，边缘呈多分叶状。对肺结节行支气管内超声引导下活检，组织学检查显示为一种未确定的恶性肿瘤。PET-CT显示没有转移。对患者进行了电视辅助胸腔镜手术，切除了RML。对切除标本进行病理检查，显示为 3.2×2.5 cm大细胞神经内分泌癌，无淋巴结转移，病理诊断为T2aN0期。Ki-67免疫组化染色阳性率为 50%;所有细胞均呈CD56阳性染色。PD-L1免疫组化结果(PD-L1抗体克隆号：SP263)显示PD-L1高表达，肿瘤比例评分(TPS)>90%。

　　术后随访 1 年时，胸部CT和PET-CT显示残端旁有一个 11 mm的新软组织病变，并且第七组和4R淋巴结增大。超声引导下经支气管针吸活检显示两个淋巴结均存在转移性神经内分泌癌。CD56和CK免疫组织化学染色阳性，Ki-67表达 >80%，PD-L1表达为 5%。该患者因个人原因拒绝同步放化疗并失访。诊断复发一年后，患者因发烧、咳嗽、有痰就诊于急诊。血液检查显示白细胞(WBC)计数为17,300/μL，表明白细胞增多。C反应蛋白(CRP)水平升高至 25.2 mg/dL，降钙素原水平为 0.38 ng/mL。胸部CT显示左上叶、左下叶、右下叶多发中央坏死结节，提示多灶性坏死性肺炎。患者静脉输注抗生素治疗 3 周，左侧局限性肺炎旁积液行经皮导管引流，同时接受尿激酶滴注。随访胸部CT显示肺炎有所改善，复发病灶逐渐减小，但 1 年后改变程度不再明显。肺癌确诊 5 年后进行的PET-CT检查未观察到代谢亢进，表明肿瘤完全自然消退。

　　讨 论

　　恶性肿瘤的自然消退是一种罕见的现象。曾有一份病例报告记录了LCNEC自然部分消退，在 4 个月内从 2.8 cm缩小到 1.8 cm。一年后，患者因类风湿性关节炎接受类固醇治疗，在接受类固醇治疗六个月后，肿瘤大小增大至 8.6 cm。在本文患者中，在出现坏死性肺炎后肿瘤自然消退，并在确诊 5 年后完全消退。此外，在刚刚提及的病例中，消退的肿瘤在使用类固醇治疗后进展，而在本文患者中，肿瘤的自然消退是在严重肺炎后发生的。

　　研究者们提出了各种理论来解释癌症自然消退的机制，包括全身感染后免疫反应的调节、激素以及心理神经免疫机制。有多种因素可以刺激免疫进程，例如细菌产物、酶、感染、激素和创伤。近期有报告强调了各种癌症的自然消退，包括急性白血病和淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤以及肾细胞癌和结直肠癌等实体瘤在感染COVID-19后的情况。常报告的肿瘤自然消退触发因素是自然或故意诱发的急性感染引起的急性发热状态。在本文患者中，与坏死性肺炎相关的严重炎症可能引发了参与自然消退的全身免疫反应。

　　多种因素调节肿瘤细胞PD-L1的表达。已有报道称在治疗过程中发现PD-L1表达水平改变。在本文患者中，PD-L1表达在复发后从 >90% 降至不到 5%。肿瘤微环境(TME)中的多种细胞因子通过不同的信号传导机制诱导肿瘤和/或免疫细胞中PD-L1表达的变化。TME和免疫相关途径的变化可能改变了本文患者的PD-L1表达。

　　该患者在严重肺炎后经历了复发性LCNEC的自然完全消退，凸显了免疫反应和TME在肿瘤自然消退中的潜力。需要进一步的研究来了解LCNEC自然消退所涉及的免疫机制。

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