近几十年出现了许多不同的策略来治疗恶性肿瘤。手术、化疗和放疗在降低癌症相关死亡率和改善治疗前景方面取得了不可否认的成功，而化疗基本上是所有血液学癌症和大多数癌症的治疗方法。然而，除了不可避免的病例差异和随后的次优疗效外，这些所谓的常规疗法还伴有严重的副作用，由健康组织的附带损伤引起，有时恢复时间较长。

                                                                                                                                           图片来源于网络，侵删

　　因此，新的治疗理念的开发和应用已经开始，以进一步提高总生存率和减少癌症负担，同时诱导更低的全身毒性。其中之一是免疫疗法，它使用抗体、细胞因子和免疫细胞来调节宿主对癌症的免疫反应。基于靶向和免疫疗法的出现及其优势，嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法在肿瘤学领域获得了相当大的关注。迄今为止，CAR-T细胞免疫疗法在白血病和淋巴瘤等血液肿瘤领域取得了重大突破，被认为是有潜力攻克癌症的疗法之一。

　　贝勒医学院、德克萨斯儿童医院和休斯顿卫理公会医院的细胞和基因治疗中心的研究人员开发了一种靶向T细胞淋巴瘤的CAR-T细胞疗法，T细胞淋巴瘤是一种侵袭性的、难以治疗的癌症，约占非霍奇金淋巴瘤10%-15%，在我国比例更高。一项针对复发或难治性T细胞淋巴瘤(TCL)患者的人体I期临床试验(NCT0308190)发现了抗肿瘤疗效的早期信号。研究结果发表在《BLOOD》杂志上。

　　CD5是簇分化抗原的一种，表达于T淋巴细胞和部分B淋巴细胞。研究人员开发了一种针对CD5的CAR，它通过下调转导T细胞上的CD5蛋白水平来产生小的自相残杀，同时保持对CD5阳性恶性细胞的强大细胞毒性。

　　在17名入组的T细胞淋巴瘤(TCL)患者中，14个有13个(93%)成功制造了CD5 CAR-T细胞，9名(69%)患者接受了CD5 CAR-T细胞治疗。另一名患者在最初的混合反应后，在第二次输注后成功进行了造血干细胞移植(HSCT)。

　　这些结果表明CD5 CAR-T细胞是可以诱导表达R/R CD5的TCL患者的临床反应，而不会消除内源性T细胞或增加感染性并发症。

　　在B细胞肿瘤中，CD19 是一个有吸引力的靶点。

　　病例

　　患者于1996年被诊断为I期慢性淋巴细胞白血病(CLL)，在观察6年后因进行性白细胞增多和腺病而需要治疗，在经过一系列普通治疗后肿瘤得到缓解。2009年2月，他出现了快速进展的白细胞增多和复发性腺病。他的骨髓被CLL广泛浸润。2010年7月，该患者参加了嵌合抗原受体修饰T细胞的一期临床试验。

　　输注CAR-T细胞后3、6个月，体格检查无明显变化，未见明显的腺病变，输注CAR-T细胞后3个月的CT扫描显示持续缓解。

　　多发性骨髓瘤(Multiple myeloma, MM)是一种浆细胞恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10%。GPRC5D是目前CAR-T细胞治疗R/R MM患者有潜力的靶点。临床试验报道了抗GPRC5D CAR-T细胞疗法令人鼓舞的疗效。

　　临床试验中对多发性骨髓瘤患者(包括在BCMA CAR-T细胞治疗后复发的患者)使用了四种剂量水平的GPRC5D靶向CAR-T细胞疗法(MCARH109)。共有17例患者接受了治疗，效果都不错。

　　在接受剂量的12例患者中，没有产生不可接受的副作用，7例有客观反应。12例患者中有8例部分缓解或更好。在整个队列中，中位反应持续时间为7.8个月，在接受25×106至150×106CAR-T细胞治疗的患者中，中位反应持续时间为7.8个月。6名患者中有3名接受25×106至150×106细胞剂量治疗，其中8名患者中有6名和4名患者中有2名分别接受过CAR-T细胞治疗。中位随访10.1个月，12例患者中有6例部分缓解或更好。

　　CAR-T细胞免疫疗法在血液系统恶性肿瘤治疗中的成功为实体肿瘤提供了新的希望，一些科研人员已经将注意力集中在CAR-T细胞免疫疗法治疗实体瘤上。

　　肝细胞癌(HCC)的死亡率在全球范围内呈上升趋势，但晚期HCC的全身治疗效果并不理想。GPC3是一种膜相关蛋白多糖，通过糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚点附着在细胞膜上。

　　2023年10月12日，科济药业宣布其自主研发的靶向GPC3的CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌(HCC)患者的临床疗效。在临床试验中，两例患者在经局部治疗联合CAR-T细胞输注后效果不错，在长期随访期间均呈无瘤状态超过7年。

　　一名患有乙型肝炎肝硬化的50岁男性患者于2014年12月根据中国肝癌分期(CNLC)被诊断为Ib期肝细胞癌(HCC)。诊断时患者肝功能分级为Child-PughA级。经过两次肝动脉化疗栓塞(TACE)导致部分缓解(PR)后，患者于2015年3月接受了微波消融(MWA)作为根治性治疗。然而，他的疾病迅速进展，在MWA治疗后6周内出现下腔静脉癌血栓(IVCTT。

　　考虑到经济原因，患者拒绝系统性治疗，并自愿参加临床试验(NCT02395250)，随后立即接受了肝脏病变的MWA和下腔静脉的伽玛刀治疗(GKRS)。如前所述，CAR-GPC3 T细胞被成功制造，并且从0.04×108个细胞的起始分割剂量开始给药并逐渐增加直至分割输注的最终总剂量达到2.32×108个细胞。共使用7.10×108个CAR-GPC3 T细胞。

　　可喜的是，甲胎蛋白从第14天的1210ng/mL迅速降低到121ng/mL，并在随后的两个月内逐渐恢复到正常范围。给予CAR-GPC3 T细胞后未观察到肿瘤复发，患者5年多来未出现可检测到的癌症，未接受任何进一步治疗，总生存时间超过8年。在主要器官中未观察到CAR-GPC3 T细胞相关毒性。由于2019新冠状病毒病(COVID)大流行，患者接受了新的检查，包括2022年11月在当地医院进行的肝脏超声和甲胎蛋白(AFP)检测，结果显示肿瘤没有复发，AFP水平正常。

　　2023年4月20日，科济药业宣布CT041(一种靶向CLDN18.2蛋白的自体CAR-T细胞候选产品)，已获得国家药品监督管理局IND批准用于CLDN18.2表达阳性的胰腺癌术后辅助治疗。

　　国际期刊《Nature Medicine》曾发表由我国研究团队完成的Claudin18.2 CAR-T疗法CT041治疗消化道系统肿瘤的Ⅰ期临床数据。试验共纳入37例患者，包括28例胃癌/胃食管结合部腺癌(GC/GEJ)、5例胰腺癌(PC)和4例其他消化系统肿瘤。患者的病情得到缓解。

　　总而言之，CAR-T细胞疗法为肿瘤领域带来了难以置信的治疗机会和完善。虽然细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)两个毒性限制了CAR-T疗法在实体肿瘤中的发展，但肿瘤治疗仍旧朝着新的领域迈步。

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