近年来，中国原研药物崛起加速，以吡咯替尼为代表的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)目前已广泛应用于HER2阳性乳腺癌患者的治疗。吡咯替尼是中国自主研发的小分子、不可逆、泛HER受体的TKI。目前经过大量的临床实践，吡咯替尼已成为乳腺癌晚期抗HER2一线治疗优选及二线标准治疗。2023年10月，关于吡咯替尼晚期一线治疗HER2阳性乳腺癌的PHILA研究也正式发表在The British Medical Journal(IF=105.7)。在惠及更多晚期患者之外，吡咯替尼在早期乳腺癌中也有完整临床研究布局。吡咯替尼凭借其在乳腺癌抗HER2治疗中的出色表现，正在逐步改变HER2阳性乳腺癌从晚期到早期的治疗格局。

                                                                                                                                                图片来源于网络，侵删

　　吡咯替尼作为由我国自主研发的I类新药，已经被广泛应用于乳腺癌临床实践中，成为了HER2阳性乳腺癌治疗中不可或缺的重要组成部分。结合您团队的综述发表情况以及您丰富的临床经验，您认为随着PHILA研究详细结果的发表，吡咯替尼在晚期一线的广泛使用在临床上会带给患者怎样的获益?

　　姜军教授：吡咯替尼是一个小分子的TKI，是我们国家自主研发生产的1.1类新药。徐兵河院士团队发表在《英国医学杂志》上的PHILA研究详细结果进一步全面地总结了，HER2阳性乳腺癌患者晚期一线应用吡咯替尼、曲妥珠单抗和单药化疗联合治疗的疗效。这项工作从治疗理念到治疗方法，再到治疗效果都是突破性的。

　　在治疗理念及方法上，基于徐院士对于肿瘤综合治疗的深入理解，PHILA研究采用的TKI联合曲妥珠单抗和多西他赛(PyHT)的大小分子联合方案，在理论上有实质性的突破。在治疗效果上，PHILA研究研究组中位无进展生存期(mPFS)达到24.3个月，突破2年，是目前HER2阳性乳腺癌晚期一线III期临床研究中mPFS长的数据，登顶世界前列。在HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗应用该大小分子联合方案是我们近年来在乳腺癌综合治疗中具有里程碑意义的突破。尤其是针对(新)辅助治疗中接受过曲妥珠单抗治疗的患者，PyHT方案显示出了更加优异的疗效，mPFS尚未成熟，HR值达到了0.23。

　　在使用的过程当中，我们发现吡咯替尼有两个显著特点。第一，吡咯替尼副作用可防可控，主要副作用为腹泻，且在绝大部分患者中可用药物预防或控制。同时经过一段时间治疗后，患者本身可以耐受。第二，吡咯替尼对多种转移的病灶都能够迅速地产生明显治疗效果，为医生和患者建立治疗信心。

　　吡咯替尼除了在晚期治疗阶段取得了喜人的成果外，在早期新辅助治疗中也展现了令人满意的疗效，据悉您牵头开展了吡咯替尼在新辅助治疗阶段的临床研究，想邀请您为我们分享一下研究设计初衷。

　　姜军教授：自2018年吡咯替尼获批以来，我们就开始在临床上使用吡咯替尼。在实际临床使用过程中，我们发现吡咯替尼的缩瘤效果明显，并且患者耐受性良好。作为乳腺外科医生，这也让我们产生了思考：是不是可以将吡咯替尼应用于早期乳腺癌的新辅助治疗中。因此，我们很早就开展了吡咯替尼新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的研究。我们在传统的表柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛+曲妥珠单抗(EC-TH)上增加了吡咯替尼，即ECPy-THPy方案。患者在接受ECPy-THPy方案新辅助治疗后，病理完全缓解(pCR)率达到了70%以上。在随后扩大样本的多中心研究中，在意向性治疗分配(mITT)人群中，总病理完全缓解(tpCR)率为68.6%;在按照方案分配(pp)人群中，tpCR率为67.8%，目前该研究结果发表于MedComm(IF=9.9)。

　　同样经过2-3年的随访，我们发现在常见的术后复发高峰时间段，吡咯替尼组并没有出现复发高峰，给予我们更多信心去解决外科在临床上的瓶颈问题。

　　近年来，我国的肿瘤创新药的发展经历了从无到有、从仿制到创新的快速进展。想邀请您分享一下对吡咯替尼这一中国自主研发的创新药物典范的期许?

　　姜军教授：以我们现在正在进行吡咯替尼单药治疗HER2阳性乳腺原位癌的研究举例。乳腺原位癌在之前观念中只需手术切除病灶，但我们发现很多年轻的原位癌患者就诊时，肿瘤范围已经很大。这种大范围、长段的原位癌需要做全乳切除，会给患者带来严重的心理负担，影响其回归社会。当我们用了吡咯替尼单药对该类患者进行新辅助治疗后，发现几乎所有的患者病灶都在明显缩小，为肿瘤范围较大的原位癌患者提供保乳的可能。虽然我们关于此类患者的新辅助治疗研究正在进行中，但我们可以看出一个新药的出现，可以激发出很多新的临床设想，解决很多临床问题。

　　同时，我们还需要开展更多研究去长期探索吡咯替尼的联合方案，以及可以预测患者对吡咯替尼治疗敏感程度的相关标志物。在徐兵河院士的领导下，未来我们会有更多合作及思想碰撞，形成更多新的临床治疗的理念及方法，来改变临床实践，这是一个非常令人振奋的事情。目前吡咯替尼已经得到了国内外的广泛认可，相信随着相关研究的深入，未来一定会为更多的乳腺癌患者带来新希望。

　　目前基于PHILA、PHOEBE、PHEDRA等研究，吡咯替尼已在国内获批HER2阳性乳腺癌晚期一线、晚期二线及新辅助治疗适应症。据悉您以第一作者的身份发表吡咯替尼相关的研究综述。

　　齐晓伟教授：目前，乳腺癌是全球女性发病率高的恶性肿瘤，随着对乳腺癌发病机制了解和药物研发技术的进步，乳腺癌患者的生存率在逐年上升?。HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%~20%，抗HER2治疗的出现使HER2阳性乳腺癌患者的预后得到了显著的改善。抗HER2靶向治疗可分为三大类，分别是大分子单抗、小分子TKI和抗体偶联药物。

　　本文全面回顾了吡咯替尼这一小分子TKI在HER2阳性乳腺癌的研究布局，在新辅助治疗、晚期一线、晚期二线中其均展现出了令人鼓舞的疗效，同时也介绍了该药物在临床实践中需要管理的重点事项，有助于临床医师更全面、深入地了解吡咯替尼的临床获益及相关证据，总结和梳理相关研究也更有助于我们明确未来的研究方向和重点。

　　目前吡咯替尼已在临床中广泛应用，惠及广大HER2阳性乳腺癌患者。PHILA研究进一步巩固了吡咯替尼在HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗中的优选地位。请您结合相关研究及临床经验谈谈，您会针对什么类型的患者选择PyHT方案?

　　齐晓伟教授：PHILA研究中，我们可以看到PyHT方案晚期一线治疗HER2阳性乳腺癌的mPFS为24.3个月，显著优于安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛组的10.4个月(HR=0.41)，突破2年。CLEOPATRA研究中，曲帕双靶联合化疗的mPFS为18.7个月。

　　目前早期阶段治疗发生很大改变，越来越多患者在早期阶段即接受过抗HER2靶向治疗，对于这一类患者，后续一线治疗更换不同机制药物，可以更好克服耐药问题。PHILA研究中，在新辅助或辅助治疗阶段曲妥珠单抗经治患者，在晚期一线使用大小分子联合方案，HR值达到了0.23，获益趋势相比研究总人群更明显。由此可见，PyHT方案应作为HER2阳性乳腺癌，特别是早期曲妥珠单抗经治患者的晚期一线治疗优选。2023 CSCO BC指南已经将PyHT方案作为曲妥珠单抗敏感的HER2阳性乳腺癌患者解救治疗的I级推荐;同时2024 CBCS 指南也新增PyHT的方案为HER2阳性晚期一线推荐方案。

　　从可及性来讲，目前吡咯替尼联合曲妥珠单抗及化疗的大小分子联合方案是晚期一线治疗中可报销的双靶向方案， 相比较曲帕双靶，吡咯替尼+曲妥珠单抗可帮助患者节省近5千元月支出费用，药物价格也是我们在临床上考虑方案选择的重要因素。

　　作为外科医生，相信您也非常关注乳腺癌患者在新辅助及辅助治疗阶段的方案选择。我们可以看到吡咯替尼在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗研究中取得了令人满意的结果，想邀请您分享在早期阶段使用吡咯替尼的经验。

　　齐晓伟教授：对于新辅助治疗，目前临床上主要有两大目的：一为服务手术，降期缩瘤、提高保乳及保腋窝率;二为获取体内药敏，从而指导后续辅助治疗以改善长期生存。

　　基于吡咯替尼快速缩瘤的特性，我中心探索了使用ECPy-THPy方案在新辅助阶段治疗HER2阳性II-III期可手术乳腺癌患者。自2020年5月至2022年5月期间，从全国16家中心入组了175例患者，术前每天口服吡咯替尼共24周，期间前12周每3周静脉注射表柔比星+环磷酰胺，序贯每3周静脉注射多西他赛+曲妥珠单抗12周，即ECPy-THPy方案。在pp人群中，tpCR率达67.8%，该研究已发表于MedComm(IF=9.9)。

　　至于在辅助治疗阶段，目前临床上仍有未被满足的需求。虽然ExteNET研究中，奈拉替尼辅助强化治疗HER2阳性乳腺癌，可降低浸润性肿瘤复发风险，但是该研究仅纳入在辅助治疗阶段完成曲妥珠单抗1年治疗的患者，与目前临床实践中辅助阶段大量患者使用曲帕双靶的治疗现状有偏差。目前，关于吡咯替尼辅助强化治疗的相关研究正在进行中，该研究纳入了更多辅助治疗阶段使用曲帕双靶的患者，期待其在辅助强化治疗阶段的相关研究结果可为HER2阳性早期乳腺癌患者带来更加切合临床实践的治疗新选择。

　　吡咯替尼的出色疗效让我们看到了中国创新药的崛起。相信随着医疗改革的深入以及临床医生、临床研究者和新药研发者的共同努力，未来将有更多的中国创新药为患者带来新希望。

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