2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于5月31日-6月4日在芝加哥盛大召开，作为全球有影响力的临床肿瘤学会议之一，ASCO年会每年都汇集了众多世界一流的肿瘤学专家，共同探讨当前国际前沿的研究发现和临床试验成果。

                                                                                                                                               图片来源于网络，侵删

　　研究背景

　　H3B-6545是一种新型的选择性雌激素受体(ER)共价拮抗剂(SERCA)，能够有效灭活野生型和突变型ERα。既往I期临床试验数据显示，H3B-6545单药在晚期转移性ER+/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)乳腺癌患者治疗中展现出初步的抗肿瘤活性，并且具有可接受的安全性和耐受性。

　　研究方法

　　NCT04288089是一项开放标签、多中心的Ib期研究，旨在评估H3B-6545联合哌柏西利治疗晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌女性患者的安全性和初步疗效。研究设计和推荐II期剂量(RP2D)选择过程。计划评估最多4个剂量水平，入组患者第1至第21天口服哌柏西利每日一次(QD)，剂量递增不超过125 mg。第1至第28天，H3B-6545的剂量递增不超过450 mg QD(单药RP2D)。大耐受剂量(MTD)定义为在6例患者中有1例发生剂量限制性毒性(DLT)的高剂量。主要目的为确定哌柏西利联合H3B-6545的推荐剂量，并分析该联合治疗方案的安全性、耐受性、毒性、药代动力学(PK)以及初步疗效。

　　研究结果

　　安全性方面，队列3和队列3b中观察到剂量限制性毒性反应(DLTs)。在队列2中，H3B-6545 300 mg与哌柏西利125 mg QD的联合治疗被确定为大耐受剂量(MTD)。在治疗期间，29例(93.5%)患者出现治疗相关的不良事件(TEAE)，其中26例(83.9%)患者报告2/3级治疗相关的TEAE。有10例(32.3%)患者出现严重的TEAE，2例(6.5%)患者由于TEAE而停药。需特别关注的AE包括窦性心动过缓、QT间期延长和皮疹。

　　药代动力学方面，当H3B-6545以300或450 mg剂量与哌柏西利100或125 mg联合使用时，与单用H3B-6545 300或450 mg相比，H3B-6545的AUC0-t(曲线下面积)和Cmax(大血药浓度)分别增加1.53倍和1.79倍。同样，当哌柏西利100或125 mg与H3B-6545 300或450 mg联合使用时，相较于单用哌柏西利100或125 mg，其AUC0-t和Cmax分别增加了1.62倍和1.53倍。

　　研究结论

　　H3B-6545 300 mg QD联合哌柏西利(100 mg[队列1]或125 mg[队列2]QD)具有可控的安全性。且在既往经治的ER+/HER2-转移性乳腺癌患者中显示出初步的抗肿瘤活性。由于剂量递增阶段的样本量较小，有必要进一步研究以确定两种剂量水平的RP2D(队列1和2)。

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