肺癌在全球具有高发病率和死亡率，非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的类型。对于无驱动基因突变的不可切除NSCLC，首选治疗方案包括化疗、抗PD-1/PD-L1单抗免疫疗法及其联合应用。对于具有驱动基因突变的晚期NSCLC，如表皮生长因子受体(EGFR)突变，采用靶向治疗，如EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)。

　　Kirsten大鼠肉瘤病毒基因(KRAS)突变是NSCLC中常见的驱动突变，在癌症的发展和演变中起着关键作用。KRAS突变会降低其GTP酶的活性，从而导致KRAS的持续激活，增强下游信号通路的信号传导，尤其是丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路和磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B(AKT)通路。MAPK级联反应在细胞增殖与肿瘤发生中发挥着关键作用。此外，RAS还可与PI3K结合并激活，进而导致AKT的磷酸化，刺激哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)通路的活性。这些机制共同促进了细胞增殖和存活，对于肿瘤的发生与维持至关重要。然而，目前针对KRAS突变的药物疗效和安全性仍不理想，因此化疗和免疫疗法在肺癌KRAS突变(KRASm)NSCLC的一线治疗中依然重要。

　　尽管已有众多研究关注KRASm NSCLC的化疗和免疫疗法，但由于其异质性，研究结果并不一致。本综述旨在回顾当前临床研究证据，以探讨KRASm NSCLC的一线治疗最佳选择。

　　化疗是KRASm NSCLC一线治疗的基石

　　对于KRASm NSCLC，一线化疗的治疗结果明显逊色于KRAS野生型(KRASwt)NSCLC。多项回顾性研究显示，KRASm NSCLC患者的客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)均显著低于KRASwt患者。例如，Metro等人的研究表明，KRASm组的中位PFS和OS分别短于KRASwt组1.2个月和4.7个月(p<0.05)。Eklund等人的研究进一步证实KRASm NSCLC的OS显著低于KRASwt(9个月 vs.11个月，p=0.018)。

　　尽管有研究如Mellema等人未发现KRASm NSCLC在一线铂类化疗中与KRASwt组存在显著差异，但整体趋势仍表明KRASm患者的预后较差。

　　作为非鳞状NSCLC中常用的药物，培美曲塞在KRASm NSCLC中的疗效，研究结果不一。部分研究显示，培美曲塞基础的化疗方案可能带来生存益处，例如，Liu等人发现培美曲塞组的中位PFS为10.1个月，显著优于其他方案(p<0.001)。然而，Ricciuti等人则发现培美曲塞方案在晚期NSCLC中的疗效较差，提示其应用需谨慎。

　　综上所述，化疗在KRAS突变的晚期NSCLC中的疗效低于KRASwt，而以培美曲塞为基础的化疗方案可能会导致更好的预后，尽管这仍需要更多的研究来确认其有效性。

　　化疗联合抗血管生成治疗在KRASm NSCLC的一线治疗

　　化疗联合抗血管生成治疗在KRASm NSCLC的一线治疗中显示出延长生存期的潜力。EGFRm与VEGF过表达相关，VEGF在肿瘤血管生成中发挥重要作用，因此，通过抑制VEGF与其受体的结合的抗血管治疗可能有助于改善治疗效果。

　　研究表明，尽管一线化疗联合抗血管生成治疗在KRASm NSCLC患者中的疗效仍低于KRASwt患者，但确实改善了KRAS突变患者的生存期。Ghimessy等的研究发现，接受化疗联合贝伐珠单抗治疗的KRASm晚期肺腺癌患者，其OS和PFS均显著低于KRASwt患者(OS：14.23个月 vs. 21.57个月，p=0.0255;PFS：7.03个月 vs. 8.63个月，p=0.0186)。然而，Liu等的回顾性研究显示，一线化疗联合抗血管生成治疗显著延长了KRASm患者的PFS(10.0个月 vs. 6.5个月，p=0.031)和OS(19.7个月 vs. 13.7个月，p=0.004)。同样，Ghimessy等的研究表明，联合贝伐珠单抗的铂类化疗在OS上显著优于单独铂类化疗(14.23个月 vs. 10个月，p=0.0002)。

　　在药物选择方面，Liu等的研究显示，紫杉醇联合抗血管生成药物的ORR显著高于其他方案，且其PFS和OS均优于其他组合。Mellema等的研究也确认，紫杉醇联合抗血管治疗的ORR为62%，优于其他化疗药物。

　　综上所述，尽管一线化疗联合抗血管生成治疗在KRASm NSCLC患者中的效果仍低于KRASwt患者，但该治疗方案确实有助于改善KRASm患者的生存期。

　　免疫治疗在KRASm NSCLC中的应用

　　KRASm NSCLC患者的一线免疫治疗疗效与KRASwt患者相当或更优，特别是在PD-L1阳性患者中。多项研究显示KRASm患者的OS明显高于KRASwt患者(如Liu研究：OS为21.1 vs. 13.6个月，p=0.03)。尽管部分研究未发现显著差异，整体证据倾向于支持KRASm患者在一线免疫治疗中的疗效。

　　1、单药免疫检查点抑制剂(ICI)治疗

　　ICI单药治疗显著改善KRASm NSCLC患者的治疗效果，Mok等人的研究显示ORR为56.7%，PFS为12.3个月，OS为28.4个月，均优于KRASwt患者。在PD-L1表达≥1%的患者中，免疫治疗相较化疗显著提高了PFS。

　　2、免疫化疗

　　一线免疫化疗在KRASm NSCLC中优于单纯化疗，Gadgeel等人研究显示ORR为40.7%高于26.7%的单纯化疗组。Nakajima等人发现，免疫化疗的ORR和OS均优于单一ICI，但在高PD-L1表达患者中OS无显著差异。

　　3、抗血管生成治疗结合免疫化疗

　　IMpower150试验结果表明，阿替利珠单抗/贝伐珠单抗/卡铂/紫杉醇方案在PFS和OS方面显著优于其他方案，表明联合治疗可显著提升KRASm NSCLC的一线治疗效果。

　　并发突变与KRASm NSCLC的预后相关

　　在KRASm NSCLC中，STK11和KEAP1的共突变与较差的OS和PFS相关，可能与低PD-L1表达有关。相对而言，TP53的共突变影响较为复杂，某些研究表明其在一线免疫治疗中可能获得生存获益。

　　对于一线治疗，STK11或KEAP1共突变患者通常接受化疗联合免疫治疗或抗血管生成治疗，这种组合在PFS和OS方面优于单一化疗。针对TP53共突变的KRAS突变NSCLC，推荐同样采用化疗联合免疫治疗，以显著提高PFS和OS。总的来说，STK11和KEAP1的共突变是KRAS突变NSCLC的负面预后因素，而TP53共突变可能与改善的生存结果相关，结合免疫治疗的策略可提升患者疗效。

　　KRAS靶向治疗概述

　　针对KRASm NSCLC，目前正在研究多种新疗法，尤其是KRAS靶向治疗和代谢治疗，这些疗法大多处于临床试验阶段。

　　1、KRAS(OFF)抑制剂

　　KRAS(OFF)抑制剂是针对KRAS G12C蛋白开关区域的药物，包括：

　　Sotorasib(AMG 510)：首个KRAS G12C抑制剂，它与开关II区域的半胱氨酸残基结合，阻止KRAS的激活。2021年获FDA批准，用于治疗晚期NSCLC，适用于二线及以上患者。其临床试验显示PFS显著长于多西他赛，并且不良事件发生率较低。

　　Adagrasib(MRTX849)：另一种KRAS G12C抑制剂，2022年获批，用于接受过系统治疗的晚期NSCLC患者。其与多西他赛的比较显示出良好的中位PFS和ORR。

　　2、组合疗法的潜力

　　免疫治疗组合：第二代KRAS G12C抑制剂olomorasib与ICI 帕博利珠单抗联合使用显示出63%的ORR。提示该组合疗法可能具有良好的疗效。

　　化疗组合：sotorasib与铂类及培美曲塞联合治疗的ORR为65%，中位PFS为10.8个月。

　　其他靶向治疗组合：KRAS G12C抑制剂fulzerasib与EGFR抑制剂cetuximab的组合显示出80%的ORR，100%的DCR。

　　综上所述，KRAS抑制剂的组合疗法显示出成为未来一线治疗选择的潜力。

　　3、KRAS(ON)抑制剂

　　KRAS(ON)抑制剂靶向活跃的GTP结合KRAS，以对抗KRAS驱动的癌症。主要包括：

　　RMC-6236：通过结合环孢素A(CYPA)靶向活跃状态的KRAS，显示出肿瘤退缩的潜力，正在进行临床试验，以评估RMC-6236的单药疗法和与免疫检查点抑制剂的联合疗法。

　　RMC-4998：能够克服sotorasib耐药性，包括体外和体内实验。将RMC-4998与sotorasib结合使用，抑制了细胞增殖和下游信号转导，对KRAS突变肿瘤的疗效显著。

　　RMC-7977：靶向KRAS、NRAS和HRAS，在临床前研究中，RMC-7977导致KRAS突变肿瘤的退缩，并在KRAS外显子12改变的肿瘤模型中显示出显著的疗效。最近，RMC-7977已在KRAS突变实体瘤患者中进行评估。

　　多种KRAS G12C和G12D抑制剂正在进行临床前和临床试验。进一步的研究仍需评估这些靶向疗法在KRASm NSCLC中的一线治疗效果和安全性。

　　结论与未来展望

　　KRASm在NSCLC中普遍存在。研究表明，针对KRASm的NSCLC一线化疗或化疗联合抗血管生成治疗效果低于KRASwt NSCLC，而一线免疫治疗效果相当或更优。对于KRASm NSCLC，化疗联合免疫治疗是首选，且与抗血管生成治疗结合效果更佳。对于PD-L1 ≥50%的患者，ICI单药治疗也是可行选项。未来，随着新兴治疗的出现，KRAS抑制剂如sotorasib和adagrasib有望逐渐成为KRASm NSCLC的一线治疗方案。