说起病毒，大家的第一反应往往都是疾病、感染和灾难，像流感病毒、艾滋病毒、乙肝病毒，哪一个不是让人类吃尽苦头？难道这些「破坏力十足」的家伙，就不能把枪口调转，为人类所用吗？

　　这个真的可以有！在如今的精准医学时代，有些病毒经过科学改造，摇身一变成为抗癌「奇兵」，甚至能对付号称「癌王」的肝癌！近日，我国浙江大学附属第一医院梁廷波教授团队报告了全球首个第三代溶瘤病毒VG161治疗难治性肝癌的I期临床试验，相关结果登顶《自然》！

　　肝细胞癌（HCC）是全球致命的癌症之一，预后极差，5年生存率仅约18%。近年来，靶向药物和免疫疗法为晚期肝癌的治疗带来了长足进展，可一旦二线治疗失败，患者常常陷入「无药可用」的艰难处境，寻找全新的治疗方法迫在眉睫。而溶瘤病毒疗法正是当下抗癌领域备受期待的「潜力股」！

　　癌细胞之所以如此难缠，是因为它们不仅会疯狂增殖，还特别「狡猾」，能迷惑免疫系统把它们当成「自己人」，任由它们发展壮大。溶瘤病毒就像是专攻癌细胞的「特种部队」，不仅能悄悄潜入癌细胞内部大量复制，让癌细胞「自爆」，还会释放出「信号弹」——癌症相关新抗原，激活人体自身的免疫系统，使其更精准有力地「围剿」癌细胞。

　　而新一代溶瘤病毒VG161还携带了IL-12、IL-15、IL-15Rα以及PD-1/PD-L1阻断融合蛋白，这些成分能增强免疫激活，重塑肿瘤微环境。同时，它精准删除了HSV-1的神经毒性基因（ICP34.5），进一步提升了治疗的选择性和安全性。

　　研究过程

　　为了验证VG161的治疗效果，研究团队开展了一项多中心I期临床试验。研究纳入了44例确诊的晚期肝癌患者，接受VG161瘤内注射治疗，并进行中位时间为7个月的随访。结果令人振奋：在37例可评估的患者中，7例达到部分缓解（PR），17例病情稳定（SD），客观缓解率（ORR）达到18.92%（95%CI：7.96–35.16），疾病控制率（DCR）更是高达64.86%（95%CI：47.46–79.79）！

　　基于mRECIST的治疗反应数据

　　研究过程中，团队还发现了一个有趣的现象：肿瘤在治疗初期会暂时增大，但随着治疗推进，病灶核心会开始坏死，到最后几乎完全坏死（下图b）。更令人惊喜的是，非注射区病灶的反应常常比注射区病灶更好，缩小和坏死的程度更大。例如，一名伴有皮下转移和包裹大血管的腹腔巨大肿瘤患者，原本已失去手术机会，经过VG161治疗后肿瘤明显退缩，成功进行了手术切除（下图e）。

　　wps_doc_2.png

　　应答患者的代表性肿瘤反应数据

　　生存分析显示，37例患者的中位无进展生存期（PFS）为2.9个月（95%CI：1.81–3.70），总生存期（OS）为12.4个月（95%CI：7.10–20.10）（下图a,b）。值得注意的是，亚组分析显示，入组前接受免疫检查点抑制剂治疗超过3个月的22名患者（PreCPI＞3m），与接受免疫检查点抑制剂治疗3个月或更短时间的患者（PreCPI≤3m）相比，PFS和OS均显著延长：中位PFS直接翻倍（17.30个月vs7.40个月，P=0.04；下图f），中位OS更是从7.40个月延长至17.30个月（P=0.04；下图f）。

　　wps_doc_3.png

　　自基线起的Kaplan-Meier曲线

　　此外，接受VG161治疗后再进行后续系统治疗（PST）的患者，生存期亦进一步延长（中位OS：20.10个月vs未接受后续抗癌治疗的8.80个月；P=0.03，上图h）。这不仅提示VG161有可能在一定程度上逆转肝癌的耐药情况，还催生出了全新的「三明治疗法」，即「系统治疗-VG161-系统治疗」，而VG161就是关键的「夹心」。

　　鉴于我国许多患者的肝癌由乙肝病毒引起，研究团队还探索了口服抗乙肝药物是否会影响VG161的疗效。结果显示，是否使用此类药物对中位PFS或OS均无显著影响（上图i,j），这也打消了医生和患者在临床应用上的一大顾虑。

　　在安全性方面，VG161在整个研究过程中展现出良好的安全性特征，未观察到剂量限制性毒性（DLTs）或治疗相关死亡，且在剂量递增阶段未达到最大耐受剂量。为了更精准地筛选出能从VG161治疗中获益的患者，研究人员还开发了ViroPredict1.0疗效预测模型，有望给临床治疗提供更精准的指导。

　　构建ViroPredict1.0疗效预测模型

　　总的来说，新一代溶瘤病毒疗法VG161在肝癌治疗中展现出巨大潜力，也为克服肿瘤耐药性、在同时患有乙肝的人群中实现安全治疗开辟了全新路径。这项研究填补了难治性肝细胞癌患者的治疗空白，为二线治疗失败的患者提供了新选择。希望在不久的将来，这种创新疗法能够真正造福广大肝癌患者，帮助他们战胜病魔，重获新生。

　　文章源自网络，如有侵权请联系删除