原发性肝癌是全球第六大恶性肿瘤和第三大癌症相关死亡原因。其中，肝细胞癌(HCC)是原发性肝癌最常见的病理学类型，在我国约占原发性肝癌病例的90%以上。手术治疗是肝癌患者获得长期生存的重要手段。然而，多数肝癌患者在确诊时已处于中晚期，因而失去了手术机会。

　　肝动脉化疗栓塞(TACE)是目前治疗肝癌最主要的局部治疗手段，但单纯TACE治疗往往无法取得理想的治疗效果。近年来，系统治疗在肝癌的全身治疗中发挥着越来越重要的作用。多项研究显示，靶向和免疫的联合治疗取得了令人鼓舞的结果，其中IMbrave 150研究显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼明显改善了肝癌患者的无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)，并被纳入晚期肝癌一线治疗方案。此外，介入联合靶向及免疫治疗的研究层出不穷。有研究表明，TACE联合靶向及免疫治疗可提高肝癌患者生存率。然而，目前尚不清楚哪些类型的患者能从联合治疗中获益。

　　GUIDANCE001研究7是一项多中心、回顾性研究，旨在比较TACE联合或不联合酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和免疫检查点抑制剂作为转化治疗在不可切除HCC患者中的疗效：中晚期(非早期)患者的生存获益。该研究纳入了多个中心的不可切除HCC患者，将其分为两组：一组接受TACE联合TKIs和免疫检查点抑制剂治疗(联合治疗组)，另一组仅接受TACE治疗。研究主要终点为OS，次要终点包括PFS、病理完全缓解率(pCR)、客观缓解率(ORR)及安全性。

　　研究结果显示，联合治疗组的中位PFS为15.9个月，较单用TACE治疗组显著延长了7.9个月(单用TACE组：8个月，p<0.001)。联合治疗组的总生存期也显著优于单用TACE治疗组(HR=0.43，95%CI: 0.35–0.53)。两组的1年OS率分别为86.2%、65.9%，2年OS率分别为67.9%、45.4%，3年OS率分别为56.2%、31.1%。这意味着联合治疗能为HCC患者带来显著地生存获益(HR=0.43, 95% CI: 0.35–0.53, p<0.001)。值得注意的是，联合治疗组的生存获益也在倾向性评分匹配的患者亚组中得到了验证。但亚组分析显示，治疗效果在中晚期HCC患者中表现显著，而在早期患者的OS方面未观察到显著差异。

　　手术方面，联合治疗组中，转化治疗后接受手术患者的比例显著高于单用TACE治疗组(36.4% vs. 23.5%，p<0.001)。在转化治疗后接受手术的患者中，联合治疗组与单用TACE治疗组相比，有更高的肿瘤完全应答率(32.1% vs. 11.1%，p<0.001)。并且在接受手术治疗的患者中，达到病理完全缓解率的患者OS(HR=0.20，95% CI：0.09–0.42，p=0.012)和无复发生存期(HR=0.43，95% CI：0.26–0.70，p=0.008)显著长于未达到完全病理缓解率或仅达到主要病理缓解的患者。

　　安全性结果显示，联合治疗组的不良事件发生率高于单用TACE治疗组(35.6% vs. 27.0%, p=0.009)。但大多数为轻度至中度，可通过对症处理缓解。本研究表明，TACE联合免疫检查点抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂在不可切除HCC患者中具有显著的生存获益，特别是在中晚期患者中。然而，在早期HCC患者中，联合治疗并未显示出显著的生存优势。

　　LEAP-012研究8旨在探索仑伐替尼联合帕博利珠单抗和TACE对比安慰剂联合TACE在中期不可切除HCC患者中的疗效及安全性。主要研究终点是PFS及OS。研究结果显示，试验组(仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE组)与对照组(安慰剂+TACE组)的中位PFS分别为14.6个月、10.0个月(HR=0.66，95% CI：0.51-0.84，单侧p=0.0002);2年OS率分别为75%和69%(HR=0.80，95%CI：0.57-1.11，单侧p=0.087)。安全性方面，试验组和对照组组的3级及以上不良事件发生率分别为71%、32%。

　　另一项研究探索了TACE联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼对比TACE治疗在不可切除HCC中的疗效9。结果表明，TACE联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼治疗组的中位PFS为10.8个月，较单用TACE治疗组延长了7.6个月(HR=0.34，95%CI：0.24-0.50，p<0.0001)。安全性方面，TACE联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼组未发现新的不良事件，治疗相关不良事件均与TACE、卡瑞利珠单抗及阿帕替尼相关。

　　现阶段，肝癌领域中TACE联合免疫治疗和靶向治疗的多项研究正在积极推进，并展现出广阔的前景，为肝癌患者的治疗带来了新的希望与机遇。但针对介入治疗方式的选择及治疗频率，靶向治疗及免疫治疗药物的种类及剂量如何选择，以及不同治疗方式的联合模式均处于探索阶段，需要大量的前瞻性研究去验证。此外，适合联合治疗的最佳人群选择目前尚无研究报道，常见的免疫治疗相关标志物，如PD-L1表达、肿瘤突变负荷等是否也可作为标志物选择适应治疗人群有待进一步的研究探索。随着研究的深入和技术的不断进步，我们相信未来有望为肝癌患者带来更多希望和福音。