2001年，世界上第一个针对癌细胞基因突变的靶向药——格列卫诞生了！这是目前为止长期疗效最好的靶向药物，它不仅让《我不是药神》中的慢粒白血病五年存活率从30%飞跃到了90%，同时它没有出现靶向药最头痛的问题：耐药。

　　为什么格列卫这么特殊呢？研究人员发现：原来格列卫在杀死癌细胞的同时竟然也能意外的激活免疫系统！靶向+免疫，让格列卫成了“神药”。

　　近日，来自德州大学西南医学中心的华人科学家傅阳心及其团队发现，不仅仅是格列卫，我们常见的靶向EGFR的肺癌靶向药：阿法替尼（Afatinib）也是一款“免疫药物”，同样可以激活免疫系统！联合PD-1治疗更能让肿瘤完全消失并有效阻止复发！

　　相关的论文结果也于近日发表在了《ScienceImmunology》上。

　　同一种药，为什么效果截然相反？

　　靶向EGFR治疗癌症已经被认为是最成功的靶向药之一。在此次的研究中，研究人员就采用了靶向EGFR治疗肺癌的第二代靶向药物——阿法替尼（Afatinib）来治疗乳腺癌小鼠。在治疗时，研究人员对一组乳腺癌小鼠进行了每日一次的低剂量高频率的给药方式，而另一组则使用了大剂量低频率的给药方式。

　　虽然是同样的药物，但是这两组小鼠的效果却出现了翻天覆地的变化：

　　低剂量高频率小组的小鼠虽然肿瘤出现了缩小，但是一旦停止治疗后却迅速复发。

　　高剂量低频率小组的小鼠不仅肿瘤初期出现了缩小，同时也抑制了复发。

　　（治疗40天后，给已经治愈的小鼠重新输入大量癌细胞，小鼠体内的免疫细胞依旧能够发动攻击抵御癌症）

　　不仅如此，低剂量高频率的小鼠还出现了严重的体重下降及眼部毒性。但是在接受高剂量低频率的小鼠却没有出现这种情况。

　　这种高剂量低频率的给药方式也被称为EGFR-TKI（hypofractionatedEGFR-TKI，HypoTKI）给药方式。

　　是靶向药？还是“免疫药物”？

　　有了格列卫的先例，傅阳心教授及其团队就猜测：是不是HypoTKI的给药方式也刺激了小鼠的免疫系统？

　　为此研究团队立马分析了小鼠治疗后72小时内的T细胞、NK细胞、巨噬细胞、髓系来源抑制细胞和DC细胞的变化。结果显示：

　　在高剂量低频的HypoTKI给药方式中，小鼠肿瘤微环境中的T细胞和B细胞数量出现了增加。

　　HypoTKI激活了免疫系统！如果没有激活免疫系统，HypoTKI还能有这么好的效果呢？

　　显然不能。

　　研究团队找到了免疫缺陷的小鼠，再次进行上述的靶向药给药实验。奇迹却没有再次出现，无论是高剂量低频的HypoTKI给药还是低剂量高频的给药小鼠，在治疗后都立即出现了复发。

　　而在进一步的研究后发现，在T细胞缺失的情况下，HypoTKI抑制肿瘤复发的效果更是完全消失了！但B细胞的缺失却不影响HypoTKI的效果。

　　可以说，正是高剂量低频的给药方式让靶向药化身成为“免疫药物”促进了T细胞，从而清除肿瘤。

　　靶向+免疫=“神药”

　　既然HypoTKI能够增强T细胞的反应，那与PD-1抑制剂一同使用又将出现怎样的效果呢？

　　研究人员将大剂量高频的给药方式HypoTKI将靶向药结合PD-L1药物进行治疗，结果发现：

　　如果在治疗早期就进行PD-L1药物的治疗，那么小鼠体内的肿瘤完全消失了！在这之后也仅有2例小鼠出现了复发（总8例），抗肿瘤和预防复发的效果远远大于单用PD-L1药物或靶向药。

　　而在副作用方面，原本低剂量高频的给药方式结合PD-L1早已被报道出了严重的副作用。但是一旦换了给药方式，转变为大剂量低频的方式，即使再结合PD-L1，小鼠也没有出现体重下降、眼睑发炎等副作用。

　　这些都说明，大剂量高频的HypoTKI给药方式，将靶向EGFR的阿法替尼结合PD-L1药物不仅能够最大程度的杀灭肿瘤，阻止复发且不会产生严重的副作用。

　　傅阳心教授及其团队的研究成果让我们对癌症治疗有了新的思路和想法，无论是免疫治疗还是靶向药，是不是换一种给药途径和方式就会有不一样的结果呢

　　参考资料：

　　1、ZhidaLiu1,ChuanhuiHan1,ChunboDong,etal.HypofractionatedEGFRtyrosinekinaseinhibitorlimitstumorrelapsethroughtriggeringinnateandadaptiveimmunity,ScienceImmunology(2019)

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