金秋九月迎来了免疫爆发月，各大药厂携自家的PD-1/PD-L1单抗粉墨登场，陆续占领媒体头条，在治疗肿瘤方面都是硕果雷雷，为肿瘤的治疗画上浓墨重彩的一笔。今天小编就给大家整理进口以及国产免疫PD-1/PD-L1单抗绽放在9月的精彩数据。

　　01、百时美施贵宝PD-1单抗opdivo（O药）治疗七大癌种篇

　　1）O+Y双免疫挑战肺癌一线成功，生存获益无视PD-L1表达和TMB高低

　　Checkmate227临床试验：O药+ipilimumab一线治疗晚期非小细胞肺癌

　　该研究达到主要研究终点，即PD-L1≥1%的患者中的总生存（OS）期。与化疗相比，该联合治疗在PD-L1≥1%的患者总生存获益显著[HR0.79;97.72%(CI):0.65至0.96)]，中位OS为17.1vs14.9个月。在PDL1阳性人群中，双免疫治疗还可以达到5.8%的CR（完全缓解）率。对于PD-L1<1%的患者，O药联合低剂量ipilimumab能改善患者的总生存[HR0.62;95%CI:0.48至0.78]，中位OS为17.2vs12.2个月。无论PD-L1表达及TMB高低，相比化疗，双免疫组合都可以带来OS获益，适用人群广泛。这是首个也是唯一显示与化疗相比，双免疫联合治疗用于非小细胞肺癌一线治疗能够为患者带来显著生存获益的临床研究。为肺癌一线无化疗时代添一把火，新的希望所在。

　　2）O药：中国首个且目前唯一获批用于治疗头颈部鳞癌的PD-1抑制剂

　　昨天，BMS宣布，O药已正式获得中国国家药品监督管理局批准扩大适应症，适用于治疗接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性（表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%）的复发性或转移性头颈部鳞癌（SCCHN）患者，标志着中国头颈部鳞癌治疗正式迈入了免疫治疗新时代。

　　此次O药获批是基于一项纳入中国患者人群的全球III期临床研究CheckMate-141。与标准治疗相比，接受O药治疗的PD-L1表达阳性患者的两年生存率提高超5倍达到18.5%（标准治疗组3.4%），中位生存期OS达到8.2个月（标准治疗组4.7个月），死亡风险降低45%。

　　3）O药挑战肝胆肿瘤，单药以及联合化疗成绩不错

　　·O药单药一线治疗肝癌竟与索拉非尼不相上下!

　　ESMO大会上公布了CheckMate459研究结果，该研究纳入了未经治的晚期肝癌患者，随机分为PD1单抗O药（纳武利尤单抗，Opdivo）组或索拉非尼组。结果显示，O药比索拉非尼组的中位OS延长了1.7个月（16.4个月vs14.7个月，P=0.0752），虽未达到预设的P值，但这也是历史上首个PD1单药在肝癌一线治疗能展现出比索拉非尼更长的生存时间获益，意义非凡。无论是1年或2年生存率，O药都优于索拉（60%vs55%，37%vs33%）。在一线对比索拉中，O药的生存获益趋势其实比仑伐替尼更大（O药HR=0.85，仑伐HR=0.92），当然这也只是间接对比。

　　无论PDL1表达如何，O药都能延长中位OS，PDL1阴性（＜1%）的OS对比为16.7vs15.2个月，PDL1阳性（≥1%）为16.1vs8.6个月。另外，疗效上O药也优于索拉。O药的ORR（客观有效率）为15%，索拉为7%，其中O药组还观察到4%的完全缓解CR。

　　·O药二线治疗难治性胆管癌，DCR为60%

　　这项Ⅱ期试验评估了nivolumab在难治性BTC患者中的安全性和有效性。

　　54例患者中，10例(22%)达到PR，17例(37.8%)达到SD，DCR为60%。10例PR患者均为pMMR。中位PFS为3.98月，中位OS为14.22月，6个月和12个月的OS率分别为71.4%和52.3%，6个月和12个月的PFS率分别为35.2%和24.1%。nivolumab耐受性良好，对难治性BTC具有良好的疗效。

　　·O药联合化疗一线治疗胆管癌，ORR为36.7%

　　大会报道了一项PD-1单抗opdivo（O药）单药一线治疗BTCs和O药联合吉西他滨和顺铂≥2线治疗BTCs的试验结果。联合治疗组的ORR为36.7%，中位OS为15.4个月。

　　4）Opdivo+Yervoy双免疫治疗黑色素瘤，两大研究再传捷报！

　　·O+Y一线治疗晚期黑色素瘤五年生存率过半！

　　Checkmate067：Opdivo+Yervoy双免疫一线治疗晚期黑色素瘤五年生存率报道

　　PD1单抗和CTLA4单抗同属于免疫检查点的药物，二者具有协同作用。经典代表方案opdivo+ipilimumab早年已获批晚期黑色素瘤的治疗，且疗效明显优于单药的免疫。此次ESMO报道了该研究的5年长期生存率。结果显示：双免疫组高达52%！一半患者活过5年，震撼！

　　·O+Y双免疫治疗脑转移黑色素瘤患者，颅内有效率51%

　　在这里，也报道一个双免疫治疗76例脑转患者的结果。结果显示，nivolumab+ipilimumab颅内有效率为51%。也是相当高水平的颅内控制率。

　　5）O+Y双免疫一线治疗晚期肾癌，ORR达32.9%。

　　PD-1单抗O药联合ipi≥1线治疗肾癌，该研究共纳入207例患者，其中1L治疗的患者为108例，二线治疗的患者为99例。随访36.2周后，整体人群分析发现，O药单药治疗ORR为22.7%，O药联合ipi的ORR为32.9%。一线接受免疫治疗的患者有35%的患者一年无进展。二线接受免疫治疗的患者有25%的患者一年无进展。

　　其中O药单药一线治疗的ORR为28.7%，O药联合ipi的ORR为37%。O药单药二线治疗的ORR为18.2%，O药联合ipi为28.3%。

　　6）Checkmate358：O+Y双免疫治疗复发宫颈癌，平衡效率和毒副作用

　　在既往无全身治疗的患者，N3I1组的有效率为31.6%，既往治疗过的有效率为23.1%。PFS分别为13.8个月和3.6个月。经治的PFS有点惨淡。N1I3组由于I的毒性稍大，虽效果更好，但是执行较难。

　　7）O药联合多西他赛治疗前列腺癌，ORR为36.8%

　　本次ESMO上报道了O药挑战最难治的激素抵抗型前列腺癌患者的Checkmate-9KD研究中B组的研究结果，B组就是nivo联合多西他赛治疗转移性激素抵抗型前列腺癌患者。结果显示，O药联合多西他赛一线治疗激素抵抗型前列腺癌患者，ORR为36.8%，中位PFS为8.2个月，O药联合多西他赛的毒副反应基本都在预期之内，基于II期的结果，目前O药联合多西他赛治疗前列腺癌的III期试验checkmate-7DX即将开展。

　　02、默沙东PD-1单抗keytruda（K药）治疗六大癌种篇

　　1）K药领衔获批国内肺癌一线治疗适应症，联合化疗对肺癌脑转疗效不错，TMB越高，使用K药,OS越长

　　·Keytruda单药国内获批一线治疗适应症

　　9月30日，默沙东官网宣布Keytruda新适应症申请获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于单药一线治疗PD-L1表达≥1%的EGFR野生型和ALK阴性的转移性NSCLC患者。现在K药是目前国内首个被批准可同时作为单药疗法以及联合化疗一线治疗NSCLC患者的抗PD-1疗法。该批准主要基于III期KEYNOTE-042研究中国亚组和中国扩展队列的研究结果。结果显示，对于PD-L1≥50％、≥20％和≥1％的患者，K药与化疗相比均改善了患者OS。在PD-L1为1%-49%的患者人群中，K药对总生存期的改善同样优于化疗（19.9vs10.7个月）。

　　·在荟萃K药的三个研究中，K药联合化疗对比单纯化疗对脑转移和非脑转移都有获益

　　·TMB高低影响K药单药治疗NSCLC的生存时间

　　研究者将keynote010和keynote042研究中NSCLC分为tTMB（组织TMB）≥175mut/exome和tTMB<175mut/exome组。

　　keynote010试验中K药单药对比化疗治疗PD-L1阳性经治的NSCLC，tTMB≥175时，K药组和化疗组的中位OS差异显著（14.1月vs7.6月）；tTMB<175时，两组无显著差异（9.3月vs7.2月）

　　keynote042试验中K药单药对比化疗治疗PD-L1阳性初治的NSCLC，也是tTMB≥175时，K药组和化疗组的中位OS差异显著（21.9月vs11.6月）；tTMB<175时，两组无显著差异（12.0月vs12.3月）

　　2）K药联合乐伐替尼一线治疗肝癌，ORR冲击44.8%

　　乐伐替尼+K药一线治疗晚期肝癌的1b期临床试验最新结果显示，K药联合乐伐替尼一线治疗肝癌患者ORR为44.8％，与REFLECT试验的乐伐替尼组（24.1％;KudoM.Lancet.2018）相比更好。中位DOR为18.7个月（95％CI，6.9-NE），PFS9.7个月，OS20.4个月。

　　3）K药治疗乳腺癌，有失有得！

　　·KEYNOTE522：K药新辅助三阴乳癌，pCR64.8%！

　　KEYNOTE-522是首个将Keytruda加入新辅助和辅助治疗用于早期TNBC的临床试验。

　　结果显示，在新辅助治疗阶段，Keytruda联合化疗(n=401)与化疗(n=201)相比，病理完全缓解(pCR)显示出统计学意义的显著增加，从新辅助化疗的51.2%增加到新辅助Keytruda联合化疗的64.8%(p=0.00055)，无论PD-L1表达水平。

　　·K药2线/3线挑战三阴乳癌，失败！

　　Keynote119研究：K药对比传统化疗2线/3线治疗晚期三阴乳癌患者。

　　在诸多成功研究中，K药2线之后单挑三阴乳癌的研究不幸折戟，主要研究终点OS无论在PDL1表达阳性和阴性的患者中，都没有表现出统计学提升。乳癌的免疫发展再次受创。

　　4）靶向+K药一线治疗无法耐受膀胱癌患者，高达71%的有效率！

　　EV103研究：enfortumabvedotin+K药一线治疗无法耐受铂类的晚期尿路上皮癌患者。enfortumabvedotin是2018.3上市的膀胱癌的一种ADC型药物，药物共有两种成分，微管破坏剂MMAE和抗Nectin-4单克隆抗体连接。

　　结果显示：有效率高达71%、疾病控制率高到93%，其中13%的患者出现完全缓解。这么强悍的数据在化疗时代的膀胱癌史上都甚少见。令人为之振奋。不想化疗的膀胱癌患者可以看过来。

　　5）K药+乐伐替尼治疗经治宫颈癌，ORR达到38%

　　整体有效率可以达到38%，具有MSI-H的可达到63.6%有效率，毕竟所有癌种中，宫颈癌发生MSI-H的比例是最高的，大家还是要注意检测，如果阳性，免疫必用啊。没有的也不要灰心，36.2%的有效率也是看的过去的。

　　6）MSS型胰腺癌和结直肠癌再添新方案，K药联合NOX-A12，1年OS%为22%

　　今年ESMO免疫肿瘤学大会上公布了CXCL12抑制剂NOX-A12（olaptesedpegol）联合PD-1抑制剂Keytruda治疗20名胰腺癌（PaC）和结直肠癌（CRC）患者的I/II期临床试验（NCT03168139）的结果。

　　03、阿斯利康AZ的PD-L1单抗Durvalumab（I药）治疗六大癌种篇

　　1）I药免疫化疗双一线治疗广泛期SCLC，不受PD-L1表达高低影响

　　2019年WCLC上，CASPIAN研究再次刷新广泛期SCLC一线治疗OS的纪录，durvalumab+依托泊苷/铂类方案的OS达到13.0个月，相比化疗延长2.7个月，患者死亡风险相比化疗可降低27%。OS亚组分析显示，PD-L1表达高低并不影响I药联合EP的疗效。泛人群使用。

　　2）MEDIOLA：奥拉帕利+Durvalumab治疗BRCA突变铂敏感卵巢癌，有效率达71.9%

　　MEDIOLA研究的卵巢癌队列中，研究者探讨了奥拉帕利联合I药治疗BRCA1/2胚系突变铂类敏感性（既往至少接受过一线含铂化疗）晚期卵巢癌的疗效。

　　结果显示，共32例患者可评估疗效。28周的DCR为65.6%，ORR达到71.9%，其中还有7例达到了完全缓解（CR）。总人群的中位PFS为11.1个月，中午DOR（缓解持续时间）为10.2个月。截至24个月，仍有87%患者存活。二线治疗患者的PFS及DOR未达到。

　　3）奥拉帕利联合I药打造“无须化疗”方案！治疗gBRCA晚期乳腺癌有效率达63.3%

　　在MEDIOLA二期研究的另一队列中，用奥拉帕利+I药治疗gBRCA突变晚期乳腺癌患者。

　　结果显示，有30例患者可进行疗效评估，12周的DCR为80%，比预期的目标更好（75%）。24周的DCR为50%。总人群的总人群的中位PFS为8.2个月，初治患者为9.9个月，既往接受过1线治疗为11.7个月，既往2线治疗患者为6.5个月。

　　总人群的中位OS为20.5个月，初治患者为21.3个月，既往接受过1线治疗为22.7个月，既往2线治疗患者为16.9个月。

　　总人群的ORR为63.3%，中位DOR为9.2个月。具体疗效见下表

　　4）Durva±treme双免疫治疗前列腺癌，ORR高达50%

　　双免疫的另一代表Durva±treme，在232研究中，有效率为16%，PDL1阳性患者的有效率可达到38%，TMB≥11mtsMB的患者有效率为50%。

　　5）PDL1单抗durvalumab+CTLA4单抗tremelimumab≥3线治疗晚期结直肠癌患者，TMB高的人群获益更为明显。

　　相比对照组安慰剂组，OS有延长，6.6:4.1个月，P值有统计学意义。

　　其中，TMB高的患者（≥20），D+T方案获益明显，5.5:3.0个月。

　　6）durvalumab+tremelimumab二线治疗胆管癌，DCR为50%

　　一项durvalumab+tremelimumab二线治疗胆管癌/肝细胞癌的试验中，胆管癌患者的DCR为50%。12例患者中，1例患者部分缓解，5例患者疾病稳定。

　　04、罗氏PD-L1单抗Atezolizumab（T药）治疗四大癌种篇

　　1）阿替利珠单抗治疗肺癌，集中在单药疗效以及TMB的关系

　　·IMpower110：阿替利珠单抗单药治疗PD-L1高表达NSCLC的中位OS优于化疗

　　IMpower110研究是一项随机，开放的III期临床研究，旨在评估与化疗（顺铂/卡铂和培美曲塞/吉西他滨）相比，阿替利珠单抗一线治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性。

　　研究结果显示，与化疗相比，阿替利珠单抗一线单药治疗晚期非小细胞肺癌：

　　在PD-L1高表达（TC3/IC3-WT）的患者中，中位总生存期达20.2个月，相较化疗的13.1个月，延长患者总生存期7.1个月，降低患者死亡风险41%。

　　在PD-L1中度表达（TC2/3或IC2/3-WT）的患者中，中位总生存期为18.2个月，化疗组的中位总生存期为14.9个月。PD-L1中度表达（TC2/3或IC2/3-WT）的患者中，阿替利珠单抗组VS化疗组的中位PFS为7.2个月VS5.5个月；

　　TC1/2/3或IC1/2/3的患者中，阿替利珠单抗组VS化疗组的中位PFS为5.7个月VS5.5个月。

　　·阿替利朱单抗一线治疗晚期NSCLC，以TMB高低分组，相比化疗均可获益，TMB高组获益更显著。

　　2）阿替利珠单抗+贝伐单抗一线治疗肝癌，ORR为36%，PFS为5.6个月

　　在一项1b期研究中纳入未经治的晚期肝癌患者，使用PDL1单抗T药（阿替利珠单抗）±贝伐单抗进行治疗，分为A臂（阿替利珠+贝伐）和F臂（阿替利珠+贝伐vs阿替利珠）。

　　之前ArmA单臂的结果显示ORR达到36%。

　　这次报道了F臂的主要终点PFS，阿替利珠加入贝伐后显著提升，为5.6vs3.4个月（P=0.01）。免疫联合抗血管或是晚期肝癌一线治疗的未来发展趋势。

　　3）阿替利朱单抗联合TDM1并没有比单纯的TDM1对乳癌疗效更高，惨败！

　　KATE2研究：阿特朱单抗+TDM1：TDM1治疗经治HER2+乳癌。又是一个乳癌失败的惨案。免疫的加入未对这类患者起到助益，1+1=1，可惜！

　　4）IMspire170研究：Atezolizuamb联合考比替尼PKK药治疗黑色素瘤,失败！

　　IMspire170研究是评估与K药相比，PD-L1单抗（Tecentriq、Atezolizuamb）联合考比替尼一线治疗BRAFV600野生型的黑色素瘤患者的疗效的III期临床试验。

　　可惜的是，该组合方式被K药完虐。Tecentriq+Cotellic组的响应率为26％，Keytruda组为32％；

　　Tecentriq+Cotellic组的疾病无进展时间为5.5个月，Keytruda组为5.7个月。安全性方面，Tecentriq+Cotellic组有67％发生了严重的副反应事件（3级或更高），Keytruda组为33％。

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