4）Opdivo+Yervoy双免疫治疗黑色素瘤，两大研究再传捷报！

　　·O+Y一线治疗晚期黑色素瘤五年生存率过半！

　　Checkmate067：Opdivo+Yervoy双免疫一线治疗晚期黑色素瘤五年生存率报道

　　PD1单抗和CTLA4单抗同属于免疫检查点的药物，二者具有协同作用。经典代表方案opdivo+ipilimumab早年已获批晚期黑色素瘤的治疗，且疗效明显优于单药的免疫。此次ESMO报道了该研究的5年长期生存率。结果显示：双免疫组高达52%！一半患者活过5年，震撼！

　　·O+Y双免疫治疗脑转移黑色素瘤患者，颅内有效率51%

　　在这里，也报道一个双免疫治疗76例脑转患者的结果。结果显示，nivolumab+ipilimumab颅内有效率为51%。也是相当高水平的颅内控制率。

　　5）O+Y双免疫一线治疗晚期肾癌，ORR达32.9%。

　　PD-1单抗O药联合ipi≥1线治疗肾癌，该研究共纳入207例患者，其中1L治疗的患者为108例，二线治疗的患者为99例。随访36.2周后，整体人群分析发现，O药单药治疗ORR为22.7%，O药联合ipi的ORR为32.9%。一线接受免疫治疗的患者有35%的患者一年无进展。二线接受免疫治疗的患者有25%的患者一年无进展。

　　其中O药单药一线治疗的ORR为28.7%，O药联合ipi的ORR为37%。O药单药二线治疗的ORR为18.2%，O药联合ipi为28.3%。

　　6）Checkmate358：O+Y双免疫治疗复发宫颈癌，平衡效率和毒副作用

　　在既往无全身治疗的患者，N3I1组的有效率为31.6%，既往治疗过的有效率为23.1%。PFS分别为13.8个月和3.6个月。经治的PFS有点惨淡。N1I3组由于I的毒性稍大，虽效果更好，但是执行较难。

　　7）O药联合多西他赛治疗前列腺癌，ORR为36.8%

　　本次ESMO上报道了O药挑战最难治的激素抵抗型前列腺癌患者的Checkmate-9KD研究中B组的研究结果，B组就是nivo联合多西他赛治疗转移性激素抵抗型前列腺癌患者。结果显示，O药联合多西他赛一线治疗激素抵抗型前列腺癌患者，ORR为36.8%，中位PFS为8.2个月，O药联合多西他赛的毒副反应基本都在预期之内，基于II期的结果，目前O药联合多西他赛治疗前列腺癌的III期试验checkmate-7DX即将开展。

　　02、默沙东PD-1单抗keytruda（K药）治疗六大癌种篇

　　1）K药领衔获批国内肺癌一线治疗适应症，联合化疗对肺癌脑转疗效不错，TMB越高，使用K药,OS越长

　　·Keytruda单药国内获批一线治疗适应症

　　9月30日，默沙东官网宣布Keytruda新适应症申请获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于单药一线治疗PD-L1表达≥1%的EGFR野生型和ALK阴性的转移性NSCLC患者。现在K药是目前国内首个被批准可同时作为单药疗法以及联合化疗一线治疗NSCLC患者的抗PD-1疗法。该批准主要基于III期KEYNOTE-042研究中国亚组和中国扩展队列的研究结果。结果显示，对于PD-L1≥50％、≥20％和≥1％的患者，K药与化疗相比均改善了患者OS。在PD-L1为1%-49%的患者人群中，K药对总生存期的改善同样优于化疗（19.9vs10.7个月）。

　　·在荟萃K药的三个研究中，K药联合化疗对比单纯化疗对脑转移和非脑转移都有获益

　　·TMB高低影响K药单药治疗NSCLC的生存时间

　　研究者将keynote010和keynote042研究中NSCLC分为tTMB（组织TMB）≥175mut/exome和tTMB<175mut/exome组。

　　keynote010试验中K药单药对比化疗治疗PD-L1阳性经治的NSCLC，tTMB≥175时，K药组和化疗组的中位OS差异显著（14.1月vs7.6月）；tTMB<175时，两组无显著差异（9.3月vs7.2月）

　　keynote042试验中K药单药对比化疗治疗PD-L1阳性初治的NSCLC，也是tTMB≥175时，K药组和化疗组的中位OS差异显著（21.9月vs11.6月）；tTMB<175时，两组无显著差异（12.0月vs12.3月）

　　2）K药联合乐伐替尼一线治疗肝癌，ORR冲击44.8%

　　乐伐替尼+K药一线治疗晚期肝癌的1b期临床试验最新结果显示，K药联合乐伐替尼一线治疗肝癌患者ORR为44.8％，与REFLECT试验的乐伐替尼组（24.1％;KudoM.Lancet.2018）相比更好。中位DOR为18.7个月（95％CI，6.9-NE），PFS9.7个月，OS20.4个月。

　　3）K药治疗乳腺癌，有失有得！

　　·KEYNOTE522：K药新辅助三阴乳癌，pCR64.8%！

　　KEYNOTE-522是首个将Keytruda加入新辅助和辅助治疗用于早期TNBC的临床试验。

　　结果显示，在新辅助治疗阶段，Keytruda联合化疗(n=401)与化疗(n=201)相比，病理完全缓解(pCR)显示出统计学意义的显著增加，从新辅助化疗的51.2%增加到新辅助Keytruda联合化疗的64.8%(p=0.00055)，无论PD-L1表达水平。

　　·K药2线/3线挑战三阴乳癌，失败！

　　Keynote119研究：K药对比传统化疗2线/3线治疗晚期三阴乳癌患者。

　　在诸多成功研究中，K药2线之后单挑三阴乳癌的研究不幸折戟，主要研究终点OS无论在PDL1表达阳性和阴性的患者中，都没有表现出统计学提升。乳癌的免疫发展再次受创。

　　4）靶向+K药一线治疗无法耐受膀胱癌患者，高达71%的有效率！

　　EV103研究：enfortumabvedotin+K药一线治疗无法耐受铂类的晚期尿路上皮癌患者。enfortumabvedotin是2018.3上市的膀胱癌的一种ADC型药物，药物共有两种成分，微管破坏剂MMAE和抗Nectin-4单克隆抗体连接。

　　结果显示：有效率高达71%、疾病控制率高到93%，其中13%的患者出现完全缓解。这么强悍的数据在化疗时代的膀胱癌史上都甚少见。令人为之振奋。不想化疗的膀胱癌患者可以看过来。

　　5）K药+乐伐替尼治疗经治宫颈癌，ORR达到38%

　　整体有效率可以达到38%，具有MSI-H的可达到63.6%有效率，毕竟所有癌种中，宫颈癌发生MSI-H的比例是最高的，大家还是要注意检测，如果阳性，免疫必用啊。没有的也不要灰心，36.2%的有效率也是看的过去的。

　　6）MSS型胰腺癌和结直肠癌再添新方案，K药联合NOX-A12，1年OS%为22%

　　今年ESMO免疫肿瘤学大会上公布了CXCL12抑制剂NOX-A12（olaptesedpegol）联合PD-1抑制剂Keytruda治疗20名胰腺癌（PaC）和结直肠癌（CRC）患者的I/II期临床试验（NCT03168139）的结果。

　　03、阿斯利康AZ的PD-L1单抗Durvalumab（I药）治疗六大癌种篇

　　1）I药免疫化疗双一线治疗广泛期SCLC，不受PD-L1表达高低影响

　　2019年WCLC上，CASPIAN研究再次刷新广泛期SCLC一线治疗OS的纪录，durvalumab+依托泊苷/铂类方案的OS达到13.0个月，相比化疗延长2.7个月，患者死亡风险相比化疗可降低27%。OS亚组分析显示，PD-L1表达高低并不影响I药联合EP的疗效。泛人群使用。

　　2）MEDIOLA：奥拉帕利+Durvalumab治疗BRCA突变铂敏感卵巢癌，有效率达71.9%

　　MEDIOLA研究的卵巢癌队列中，研究者探讨了奥拉帕利联合I药治疗BRCA1/2胚系突变铂类敏感性（既往至少接受过一线含铂化疗）晚期卵巢癌的疗效。

　　结果显示，共32例患者可评估疗效。28周的DCR为65.6%，ORR达到71.9%，其中还有7例达到了完全缓解（CR）。总人群的中位PFS为11.1个月，中午DOR（缓解持续时间）为10.2个月。截至24个月，仍有87%患者存活。二线治疗患者的PFS及DOR未达到。

　　3）奥拉帕利联合I药打造“无须化疗”方案！治疗gBRCA晚期乳腺癌有效率达63.3%

　　在MEDIOLA二期研究的另一队列中，用奥拉帕利+I药治疗gBRCA突变晚期乳腺癌患者。

　　结果显示，有30例患者可进行疗效评估，12周的DCR为80%，比预期的目标更好（75%）。24周的DCR为50%。总人群的总人群的中位PFS为8.2个月，初治患者为9.9个月，既往接受过1线治疗为11.7个月，既往2线治疗患者为6.5个月。

　　总人群的中位OS为20.5个月，初治患者为21.3个月，既往接受过1线治疗为22.7个月，既往2线治疗患者为16.9个月。

　　总人群的ORR为63.3%，中位DOR为9.2个月。具体疗效见下表

　　4）Durva±treme双免疫治疗前列腺癌，ORR高达50%

　　双免疫的另一代表Durva±treme，在232研究中，有效率为16%，PDL1阳性患者的有效率可达到38%，TMB≥11mtsMB的患者有效率为50%。

　　5）PDL1单抗durvalumab+CTLA4单抗tremelimumab≥3线治疗晚期结直肠癌患者，TMB高的人群获益更为明显。

　　相比对照组安慰剂组，OS有延长，6.6:4.1个月，P值有统计学意义。

　　其中，TMB高的患者（≥20），D+T方案获益明显，5.5:3.0个月。

　　6）durvalumab+tremelimumab二线治疗胆管癌，DCR为50%

　　一项durvalumab+tremelimumab二线治疗胆管癌/肝细胞癌的试验中，胆管癌患者的DCR为50%。12例患者中，1例患者部分缓解，5例患者疾病稳定。

　　04、罗氏PD-L1单抗Atezolizumab（T药）治疗四大癌种篇

　　1）阿替利珠单抗治疗肺癌，集中在单药疗效以及TMB的关系

　　·IMpower110：阿替利珠单抗单药治疗PD-L1高表达NSCLC的中位OS优于化疗

　　IMpower110研究是一项随机，开放的III期临床研究，旨在评估与化疗（顺铂/卡铂和培美曲塞/吉西他滨）相比，阿替利珠单抗一线治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性。

　　研究结果显示，与化疗相比，阿替利珠单抗一线单药治疗晚期非小细胞肺癌：

　　在PD-L1高表达（TC3/IC3-WT）的患者中，中位总生存期达20.2个月，相较化疗的13.1个月，延长患者总生存期7.1个月，降低患者死亡风险41%。

　　在PD-L1中度表达（TC2/3或IC2/3-WT）的患者中，中位总生存期为18.2个月，化疗组的中位总生存期为14.9个月。PD-L1中度表达（TC2/3或IC2/3-WT）的患者中，阿替利珠单抗组VS化疗组的中位PFS为7.2个月VS5.5个月；

　　TC1/2/3或IC1/2/3的患者中，阿替利珠单抗组VS化疗组的中位PFS为5.7个月VS5.5个月。

　　·阿替利朱单抗一线治疗晚期NSCLC，以TMB高低分组，相比化疗均可获益，TMB高组获益更显著。

　　2）阿替利珠单抗+贝伐单抗一线治疗肝癌，ORR为36%，PFS为5.6个月

　　在一项1b期研究中纳入未经治的晚期肝癌患者，使用PDL1单抗T药（阿替利珠单抗）±贝伐单抗进行治疗，分为A臂（阿替利珠+贝伐）和F臂（阿替利珠+贝伐vs阿替利珠）。

　　之前ArmA单臂的结果显示ORR达到36%。

　　这次报道了F臂的主要终点PFS，阿替利珠加入贝伐后显著提升，为5.6vs3.4个月（P=0.01）。免疫联合抗血管或是晚期肝癌一线治疗的未来发展趋势。

　　3）阿替利朱单抗联合TDM1并没有比单纯的TDM1对乳癌疗效更高，惨败！

　　KATE2研究：阿特朱单抗+TDM1：TDM1治疗经治HER2+乳癌。又是一个乳癌失败的惨案。免疫的加入未对这类患者起到助益，1+1=1，可惜！

　　4）IMspire170研究：Atezolizuamb联合考比替尼PKK药治疗黑色素瘤,失败！

　　IMspire170研究是评估与K药相比，PD-L1单抗（Tecentriq、Atezolizuamb）联合考比替尼一线治疗BRAFV600野生型的黑色素瘤患者的疗效的III期临床试验。

　　可惜的是，该组合方式被K药完虐。Tecentriq+Cotellic组的响应率为26％，Keytruda组为32％；

　　Tecentriq+Cotellic组的疾病无进展时间为5.5个月，Keytruda组为5.7个月。安全性方面，Tecentriq+Cotellic组有67％发生了严重的副反应事件（3级或更高），Keytruda组为33％。

　　05、国产PD1之君实特瑞普利单抗（拓益）

　　1）打造中国患者多发的黏膜黑色素瘤的免疫联合治疗方案。

　　特瑞普利单抗基于POLARIS-01研究结果，在中国获批晚期黑色素瘤适应证。与K药横向对比，毫不逊色。但是中国黑色素瘤以黏膜和肢端型为主，而黏膜黑色素瘤的免疫疗效很不理想。拓益近期的一项重要成果就是CT-13研究。评估了特瑞普利单抗联合阿昔替尼一线治疗黏膜型黑色素瘤，研究取得突破性进展，未经治患者ORR达到突破性的48.3%（RECIST标准），51.7%（irRECIST标准）；DCR高达86.2%，mPFS达8.9个月（根据irRECIST标准）；中位总生存尚未达到。耐受性良好，不良事件多数为1~2级，3级以上发生率39.4%。

　　2）特瑞普利单抗联合化疗治疗EGFR靶药耐药患者，ORR50%。

　　EGFR突变耐药是个永恒的待解决问题，数据显示，对于靶药耐药后的患者若适用含铂双药化疗中位无进展生存期PFS只有4~5个月。而免疫单药治疗EGFR突变患者的疗效不佳。

　　为了突破这一难题，改善治疗策略，国内肺癌专家周彩存教授牵头国内首个针对EGFR突变阳性NSCLC的II期临床研究，该研究联合应用特瑞普利单抗和化疗药物培美曲塞、卡铂，初步结果在今年WCLC中得到口头报道。研究纳入40例患者，客观缓解率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）达到87.5%；中位缓解持续时间（DoR）7.0个月；整体人群的中位无进展生存期（PFS）为7.0个月。亚组分析看到PD-L1阳性患者，ORR为60%，中位PFS达到8.2个月。相比既往单纯化疗30%左右的ORR和4个月左右的PFS，免疫联合化疗治疗能起到协同作用，使疗效大大提高。目前III期试验筹划开展中。

　　3）专攻中国高发癌种鼻咽癌，获得有力数据

　　鼻咽癌高发于中国，中国鼻咽癌病例占全球40%。拓益针对鼻咽癌开展的POLARIS-02研究是目前为止全球规模最大的晚期鼻咽癌免疫治疗临床试验。这一多中心、开放标签的Ⅱ期注册研究评估特瑞普利单抗治疗难治性/转移性鼻咽癌的疗效及安全性。研究纳入了来自中国17个中心的191例患者，结果显示，总体人群的ORR达到25.5%，在PD-L1阳性有效率更高（31.8%），但PD-L1阴性人群同样有超过20%的有效率，表明阴性人群同样有效。其中将近一半的患者肿瘤出现退缩（45.5%），既往接受二线以上治疗的患者仍观察到明显临床获益。亚组分析显示，经过治疗线越少的患者，ORR越高，经过一线治疗后的患者ORR为27.8%。鉴于POLARIS-02有力的的临床结果，君实生物于2019年下半年正式向CDE提交鼻咽癌适应证的审批。

　　4）其他癌种：

　　拓益二线治疗晚期尿路上皮癌，PD-L1阳性患者ORR为42.4%，数据不逊进口PD1。

　　拓益二线治疗食管鳞癌，总体ORR为18.6%，DCR为47.5%。

　　拓益二线之后治疗晚期胃腺癌，整体人群ORR为12.1%，DCR达到39.7%，中位反应时间为1.8个月，中位缓解持续时间（mDOR）长达9.4个月。

　　拓益联合化疗一线治疗晚期胃癌，ORR为66.7%，DCR为88.9%，PFS为5.8个月。

　　06、国产PD1之恒瑞卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）

　　1）卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗NSCLC，总体ORR30.8%，开启一线去化疗时代。

　　在I期研究结果，采用阿帕替尼（250mg/d）联合卡瑞利珠单抗治疗96例晚期非鳞NSCLC患者，其中23例接受过二线及以上的系统治疗，73例接受过一线治疗。结果显示，在91例可评估的患者中，总ORR为30.8%，中位PFS为5.9个月。在所有96例患者中，83例患者进行了bTMB检测，通过ROC曲线计算其临界值为1.54muts/Mb。可评估的高bTMB患者ORR达52.6%。在数据收集截止时，有29例受试者仍在接受治疗。

　　2）卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗NSCLC获得CDE优先审评

　　基于303研究结果，卡瑞利珠单抗联合培美曲塞+卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞癌非小细胞肺癌获得CDE优先审评。该试验是一项针对国内晚期或转移性非鳞癌非小细胞肺癌患者的开放性、随机、多中心的III期临床研究。结果显示：卡瑞利珠+化疗组PFS有显著延长（11.3个月vs.8.3个月），同时ORR、DCR、DoR、OS也均优于化疗组；两组的3/4级不良反应发生率分别为66.8%和51.2%，分别有5例和4例患者死亡。

　　中期数据显示卡瑞利珠+化疗组主要终点PFS上有明显延长，说明卡瑞利珠联合化疗用于NSCLC的疗效非常优异。从全球范围看，卡瑞利珠成为继K药之后第2个在NSCLC一线关键期临床获得阳性结果的PD-1单抗。

　　3）卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4或GEMOX系统化疗一线治疗晚期肝细胞癌，DCR为79.4%

　　未接受过系统治疗的晚期HCC和BTC患者，给予卡瑞利珠单抗联合经典的FOLFOX4方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）或GEMOX方案（吉他西滨+奥沙利铂）治疗。结果显示，在34例可评估的HCC患者中，确认的ORR为26.5%，DCR高达79.4%；中位应答时间（TTR）为2.0个月。目前，9例缓解者中有6例仍处于持续缓解，中位应答持续时间（mDoR）尚未达到。中位PFS为5.5个月。在数据收集截止时，61.7%的BTC患者仍在接受研究药物治疗。32例可评估的BTC患者中，中位治疗时间为2.9个月，确认的ORR为9.4%，而DCR高达90.6%。中位TTR为1.9个月，mDoR为5.3个月。中位PFS尚未达到。而HCC和BTC患者的中位总生存期（OS）均尚未达到。

　　卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4或GEMOX系统化疗一线治疗晚期肝细胞癌或胆管癌。在34例可评估的HCC患者中，确认的ORR为26.5%，DCR高达79.4%。32例可评估的BTC患者中，中位治疗时间为2.9个月，确认的ORR为9.4%，而DCR高达90.6%。

　　4）卡瑞利珠单抗治疗食管癌

　　ESCORT研究结果显示，与研究者选择的化疗方案相比，卡瑞利珠单药用于晚期食管癌的二线治疗OS显著延长，达到主要终点。因此CDE优先审评卡瑞利珠单抗单药二线治疗晚期食管鳞癌的适应症。此外，ASCO上报道的一个小型poster显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗一线治疗晚期食管鳞癌，ORR为80%，DCR高达96.7%。

　　此外艾瑞卡在骨肉瘤、三阴乳癌等都有数据。

　　07、国产PD1之信达信迪利单抗（达伯舒）

　　1）2019WCLC：迪利单抗联合安罗替尼一线治晚期NSCLC，ORR72.7%，开启去化疗一线治疗时代。

　　今年世界肺癌大会上，上海市胸科医院韩宝惠教授口头汇报了信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗驱动基因(EGFR/ALK/ROS1)阴性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的Ⅰ期临床研究结果，主要研究终点客观缓解率（ORR）高达72.7%，同时疾病控制率（DCR）达100%，去化疗的诱人方案还是非常技惊四座的。期待后续II期成熟结果的验证。

　　2）ORENT系列研究数据强劲，开启国内淋巴瘤新天地

　　达伯舒最初基于在ORIENT-1研究结果获批临床，单药治疗复发/难治性cHL的客观缓解率（ORR）可达80.4%，完全缓解率（CR）达33.7%。奠定了国产PD1在淋巴瘤的同等实力，但毕竟霍奇金好治。不过后续公布的ORIENT-4，探索信迪利单抗治疗复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤治疗的前瞻性II期临床研究，在19例入组患者中获得了客观缓解(ORR为67.9%)，疾病控制率（DCR）达到85.7%，1年生存率为82.1%的好结果，切实是以新举。期待人数增多后的结果验证。

　　3）其他癌种结果：

　　信迪利单抗联合XELOX一线治疗晚期胃癌，IB研究中，有效率为85%，疾病控制率为100%，mPFS7.5个月。此外，信迪利单抗在肺癌新辅助、联合化疗一线治疗晚期NSCLC都有初期数据。

　　08、国产PD1之百济神州替雷立珠单抗（近期国内上市）

　　1）尿路上皮癌III期数据公布，或成为国内首个获批该癌种的免疫药物

　　在II期研究BGB-317-204中，替雷立珠单抗二线治疗PD-L1表达阳性的尿路上皮癌患者，客观缓解率ORR=23%。中位PFS和OS分别为2.1个月和9.8个月。国内目前注册消息已更新，近期上市在即。

　　2）其他癌种：

　　替雷利珠单抗二线治疗晚期NSCLC，ORR为13%，DCR为63%，中位PFS和OS分别为4.2个月和11.5个月。替雷利珠单抗治疗既往经过≥2线系统化疗且不适合ASCT复发/难治cHL患者，62.9%达到完全缓解（CR），9个月PFS74.5%。替雷利珠单抗二线治疗PD-L1+/PD-L1-鼻咽癌患者的ORR和DCR分别为50%和88%，25%和75%。

　　免疫泛癌种不可阻挡，众花迷人眼，在学会甄别使用的必要外，更期待新颖的治疗数据出炉。百家峥嵘终造福患者。

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