日前，百时美施贵宝(BMS)公司的高管在投资者活动上介绍了该公司的研发战略和重点项目。自2019年来，该公司研发管线中的临床期在研疗法从40款增加到86款，在治疗模式上也更为多样，包括蛋白降解剂、细胞疗法、以及多种创新生物制品。今天，药明康德内容团队将与读者分享投资者活动上介绍的重点研发项目。

　　▲百时美施贵宝的药物发现平台(图片来源：百时美施贵宝官网)

　　蛋白稳态技术平台生成多款创新疗法

　　百时美施贵宝的蛋白稳态(Protein Homeostasis)技术平台使用多种不同的方法来达到降解靶标蛋白的效果，其中包括称为CELMoD的分子胶类化合物。它们通过与E3泛素连接酶Cereblon结合，改变其底物特异性，让它能够标记与癌症相关的蛋白，促使它们降解。该公司还在研发双功能蛋白降解剂和创新单价蛋白降解剂。这一技术平台已经产出多款在研疗法。

　　▲百时美施贵宝的蛋白稳态技术平台已生成多款创新在研疗法(图片来源：百时美施贵宝官网)

　　其中，基于度胺类分子进一步优化产生的多款CELMoD已经进入临床开发阶段。来那度胺(lenalidomide)和泊马度胺(Pomalidomide)已经是治疗多发性骨髓瘤的常用免疫调节药物。研究人员发现，这两种度胺类分子抗癌的作用机制之一是与E3连接酶Cereblon结合，导致与癌症相关的蛋白的降解。基于这一机理进一步优化开发的一类CELMoD与Cereblon结合后，能够促进对Ikaros/Aiolos蛋白的降解，不但提高肿瘤“自杀”的活性，而且刺激效应免疫细胞的增殖。

　　▲降解Ikaros/Aiolos蛋白的CELMoD作用机制(图片来源：百时美施贵宝官网)

　　基于这一平台开发的iberdomide与其它多发性骨髓瘤标准治疗药物联用，已经在治疗接受过多种前期治疗的多发性骨髓瘤患者的临床试验中表现出良好的抗癌活性。

　　▲Iberdomide三重组合疗法的初步临床试验结果(图片来源：百时美施贵宝官网)

　　另一款CELMoD疗法CC-92480在1期临床试验中表现出更具差异化的临床活性，在1期临床试验中与两种其它标准疗法联用，在难治性多发性骨髓瘤患者中达到73.7%的客观缓解率和10.4个月的中位缓解持续时间。

　　▲CC-92480的1期临床试验结果(图片来源：百时美施贵宝官网)

　　百时美施贵宝的目标是未来用这两款药物取代来那度胺和泊马度胺。

　　此外，该公司针对非霍奇金淋巴瘤优化的CELMoD疗法CC-99282在早期临床试验中也展现出良好的抗癌活性，作为单药在接受过多种前期治疗的患者中达到40%的客观缓解率。

　　多方向改良癌症免疫疗法

　　百时美施贵宝的抗PD-1抗体Opdivo已经获得FDA批准治疗多种癌症类型。该公司的一个重要研发方向是进一步扩展它的适用范围，并且开发新一代癌症免疫疗法，以构成疗效更佳的组合疗法。

　　在扩展Opdivo适用范围方面，它与化疗联用作为辅助疗法，在治疗早期肺癌的临床试验中已经达到病理学完全缓解(pCR)的主要终点，组合疗法组的pCR率为24.0%，显著优于化疗组(2.2%)。这一组合也同时获得具有临床意义的无事件生存期数据。

　　▲Opdivo与化疗联用，辅助治疗早期肺癌患者的临床试验结果(图片来源：百时美施贵宝官网)

　　此外，Opdivo与LAG-3抗体relatlimab联用，在一线治疗黑色素瘤患者的3期临床试验中显著提高患者的无进展生存期。这一组合的监管申请已经获得美国FDA授予的优先审评资格，有望明年春天获得批准。该公司还将探索这一组合在非小细胞肺癌、结直肠癌和肝细胞癌方面的疗效。

　　图片来源：百时美施贵宝官网

　　在开发新一代癌症免疫疗法方面，百时美施贵宝的CC-95251是一款靶向SIRPα的单克隆抗体。肿瘤细胞通过在细胞表面表达CD47，防止它们被巨噬细胞吞噬。CC-95251通过阻断SIRPα介导的CD47信号传导，增加巨噬细胞吞噬癌细胞的同时，可能提高肿瘤抗原的呈递，从而进一步增强抗癌免疫反应。

　　▲CC-95251作用机制(图片来源：百时美施贵宝官网)

　　它在治疗非霍奇金淋巴瘤的临床试验中已经表现出积极的活性和安全性，达到41%的客观缓解率。

　　BMS-986415是一款与Dragonfly Therapeutics联合开发的IL-12融合蛋白疗法。IL-12对肿瘤微环境中的多种先天和适应性免疫细胞产生作用，在不同的临床前模型中表现出显著抗癌活性，然而它的稳定性不高。BMS-986415将IL-12的亚基与抗体的Fc端融合在一起，显著提高了融合蛋白的稳定性。这款疗法已经进入1a期临床开发阶段。

　　▲BMS-986415简介(图片来源：百时美施贵宝官网)

　　针对肿瘤微环境对免疫细胞的抑制作用，该公司的另一个研发方向是靶向IL-8信号通路。肿瘤微环境中的IL-8能够募集具有免疫抑制功能的中性粒细胞和髓源性抑制细胞迁移到肿瘤微环境中，抑制效应T细胞的活性。在免疫检查点抑制剂的3期临床试验中，IL-8在介导耐药性方面的作用已经得到验证。

　　▲IL-8的免疫抑制作用(图片来源：百时美施贵宝官网)

　　BMS-986253是一款创新抗IL-8抗体疗法，它与抗PD-1抗体Opdivo联用，在治疗已经接受过PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂治疗的黑色素瘤患者中，表现出积极的初步临床活性。

　　此外，百时美施贵宝也在开发癌症免疫疗法以外的抗癌疗法。该公司与卫材(Eisai)联合开发的MORAb-202是一款靶向叶酸受体α的创新抗体偶联药物(ADC)，它作为单药已经在多种癌症类型中表现出临床活性。

　　进一步拓展细胞疗法技术平台

　　该公司靶向CD19的CAR-T细胞疗法Breyanzi作为二线疗法，在治疗大B细胞淋巴瘤患者的3期临床试验中，与标准治疗相比，显著改善患者的无事件生存期，完全缓解率和无进展生存期。

　　百时美施贵宝还在与多家外部公司和研究机构合作，开发下一代细胞疗法，包括靶向双重抗原的CAR-T疗法，治疗实体瘤的TCR-T细胞疗法和同种异体CAR-T疗法等等。

　　百时美施贵宝公司的高管还在投资者会议上介绍了其潜在“first-in-class”TYK2别构抑制剂deucravacitinib，与杨森联合开发的创新抗凝血药物milvexian，以及潜在“first-in-class”心血管药物mavacamten等创新疗法的研发布局。限于篇幅，本文不做一一介绍。向药明康德微信号回复“BMS”即可下载投资者活动PPT报告。