所有晚期EGFR突变型NSCLC患者都不得不面临的一个局面，就是TKI耐药问题!面对这一道不得不面对的难关，所有经过TKI一线或二线治疗的患者，NCCN指南所推荐：若患者存在T790M突变，推荐三代TKI奥希替尼;若没有T790M突变或奥希耐药的患者，则推荐化疗标准治疗。令人可惜的是，以铂类为基础的化疗，中位PFS仅有4、5个月左右，疗效十分有限!“耐药”这件事就像是悬在所有患者头顶的一柄达摩克利斯之剑，是一柄高悬头顶的危险利刃，不知何时会落下。虽然三代EGFR-TKI让很多肺癌患者成功“续命”，但是也难逃“耐药”的宿命。

　　近日，重庆肺癌精准治疗协作组在中华肺部疾病杂志( 电子版)发布的《第三代EGFR?TKI 耐药后诊疗策略专家共识》，为广大临床医生和患者提供了诊疗的依据。

　　一、耐药评估及机制探索

　　(一)耐药评估

　　共识 1：对三代 EGFR?TKI耐药评估时，推荐对已知或高危疾病部位进行CT检查来评估疾病进展，脑部增强MRI来排除脑转移;血清学肿瘤标志物如 CEA、SCCA 和 CYFRA21?1 等可用于辅助评估疾病进展，NSE和 ProGRP可用于辅助评估 NSCLC是否发生 SCLC转化;ctDNA或 CTC动态监测可辅助提前预判 NSCLC 进展可能 ( 共识级别：1A) 。

　　(二)耐药机制

　　EGFR-TKI耐药分为原发性耐药和获得性耐药。两者耐药机制包括:EGFR依赖性耐药、由 EGFR旁路或下游信号通路激活导致的非 EGFR依赖性耐药，以及组织学或表型转化,还有一部分患者耐药机制未知。目前关于三代EGFR-TKI耐药机制的研究中,奥希替尼的耐药机制报道多,比较清晰,本共识中针对三代EGFR-TKI耐药机制的阐述将以奥希替尼为代表展开。

　　1. 原发性耐药:

　　原发性耐药是指肿瘤基于生物学或遗传特性而对初始治疗无响应,或患者在接受EGFR-TKI治疗3个月内不仅无证据显示客观缓解而且存在疾病进展。原发性耐药可能的机制主要包括:治疗初始即已存在对 EGFR-TKI治疗不敏感的其他 EGFR突变;其他信号通路共突变如抑癌基因PTEN缺失或突引起 PI3K/Akt信号通路异常活化、胰岛素样生长因子1受体IGF-1R)改变、核因子活化B细胞K轻链增强子(NF-KB)或生殖细胞中编码BCL-2样蛋白11的基因缺失BIM。所有EGFR-TKI难治性靶点或脱靶变异都能导致患者对相应 EGFR-TKI 产生原发性耐药二代测序能够发现患者基线是否存在上述相关基因共突变从而有助于判断肿瘤初始的分子学特征。

　　2.获得性耐药:

　　获得性耐药是指肿瘤初始对治疗药物敏感或经初始治疗后患者获得缓解(PR/CR)或持续临床获益≥6个月而在后续继续治疗过程中出现的疾病进展,期间未接受其他系统性治疗。

　　共识 2：原发性耐药主要与治疗初始已存在对 TKI治疗不敏感的其他 EGFR突变或相关信号通路激活等有关，二代测序能够鉴别这些分子异常，从而有助于判断肿瘤潜在耐药分子机制(共识级别：1A) 。

　　共识 3：获得性耐药在第三代 EGFR?TKI 一线和二线治疗后均可发生，两者耐药谱有所差异，主要包括 EGFR依赖性、非 EGFR依赖性、组织学及表型转化及未知耐药机制 。其中，C797X 突变是主要的EGFR依赖性耐药机制，而MET扩增是主要的非EGFR依赖性耐药机制 (共识级别：1A) 。

　　二、耐药后检测

　　共识 4：对于第三代 EGFR?TKI 治疗耐药后广泛进展的患者，强烈推荐使用一种或多种方法联合进行广谱分子检测，以明确耐药机制;组织样本进行检测，组织样本不可及时可采用外周血 ctDNA或其他体液样本作为补充 。除了分子检测之外，建议同步行组织活检以排除 SCLC 等组织学转化( 共识级别：1A) 。

　　三、耐药后处理策略

　　目前针对以奥希替尼为代表的三代 EGFR-TKI耐药机制的探索越来越清晰,可选择耐药后治疗方案也越来越多。总体上对于原发性耐药,现阶段尚缺乏充分的循证医学证据,临床实践中通常会尝试在原 EGFR-TKI基础上联合化疗或抗血管生成治疗:而对于获得性耐药,无论是寡进展内进展还是广泛进展都有多种治疗手段可供选择,临床可根据患者疾病进展模式及不同耐药机制进行相应治疗选择。

　　(一)寡进展

　　寡进展是指患者经EGFR-TKI治疗后体内病灶总体控制良好,但出现不超过3 个受累器官的5个病灶。

　　共识 5：对于经第三代 EGFR?TKI 治疗耐药后出现寡进展的患者，推荐在先前 EGFR?TKI 基础上联合局部治疗，如手术或立体定向放疗(SBRT) (共识级别：1A) 。

　　(二)颅内进展

　　共识 6：对于经第三代 EGFR?TKI 治疗耐药后出现颅内进展的患者，推荐在原先 EGFR?TKI 基础上，基于肿瘤的位置、大小和患者身体情况等综合评估后联合手术和/或放疗治疗;对于进展累及脑膜的患者，可考虑第三代 EGFR?TKI 加倍剂量治疗 ( 共识级别：1A) 。

　　(三)广泛进展

　　对于接受三代EGFR-TKIs 治疗耐药后出现广泛进展的患者建议更换系统性治疗方案。目前对于经三代 TKI 治疗失败广泛进展的患者中国临床肿瘤学会( CSCO)NSCLC 诊疗指南一致推荐采用含铂双药化疗贝代珠单抗治疗。针对存在不同耐药机制的患者可参考现有的临床数据,给予双靶联合治疗靶向联合化疗/抗血管药物等联合治疗策略，或换用其他类型EGFR-TKI免疫治疗新型疗法，如 ADC药物等治疗手段。

　　1.联合治疗

　　针对三代EGFR-TKI 治疗耐药后出现疾病进展的患者，以三代EGFR-TKI为基础的联合疗法如双靶联合化疗/抗血管治疗显示出一定临床获益,建议临床根据患者不同耐药机制及患者情况进行个体化治疗策略选择：

　　(1)联合或换用第一代 EGFR-TKI或 EGFR 单克隆抗体:对于经三代EGFR-TKI二线治疗耐药后出现T790M/C797S反式构象突变的患者尝试三代EGFR-TKI 联合第一代 EGFR-TKI:出现 T790M/C797S 顺式构象突变时,尝试布格替尼联合西妥昔单抗治疗:对于经三代EGFR-TKI一线治疗出现C797S 单独突变可直接换用一代/二代 EGFR-TKI进行治疗。

　　(2)双靶联合:对于既往经三代 EGFR-TKI 治疗耐药后出现可靶向分子耐药机制的患者推荐在先前 EGFR-TKI基础上联合耐药分子对应靶向药物进行双靶联合治疗。目前对于该研究较多的是针对奥希替尼耐药后出现 MET 异常患者的治疗对于经奥希替尼治疗后出现 MET基因扩增和/蛋白过表达的患者MET 抑制剂联合奥希尼可作为有效的治疗策略。

　　(3)联合化疗：一项回顾性分析纳入 44 例既往经EGFR-TKI 治疗后进展的患者其中98%患者既往接受过奥希替尼单药治疗接受奥希替尼联合化疗(≥3线治疗)治疗,中位 OS 达到 10.4个月,另一项单中心回顾性分析,评估在奥希替尼治疗后进展的 EGFRm+NSCLC中继续奥希替尼联合化疗治疗的疗效.结果显示,继续接受奥希替尼联合化疗的患者的 mPFS(7个月 vs 4个月P=0.032)和mOS(52.0 个月 vs 40.5 个月P=0234)高于不再接受奥希替尼的患者。

　　(4)联合抗血管生成药物:尽管贝伐珠单抗联合奥希替尼在多项研究中显示阴性结果但抗血管生成药物,特别是小分子靶向药物,如安罗替尼、阿帕替尼等也是奥希替尼耐药后可选的联合策略之一。

　　2.免疫治疗

　　目前已有文献数据不支持对靶向治疗后疾病进展的 EGFR突变的患者常规应用免疫检查点抑制剂(ICIs)单药治疗。ICIs 单药在 EGFR 突的 NSCLC 患者中疗效不佳与肿瘤突变负荷较低，及肿瘤组织中浸润淋巴细胞水平较低有关,但 EGFR 突变的肿瘤细胞组成性增强原癌基因信号转导使 PD-L1 表达上调,从而介导免疫逃逸,提示 EGFR-TKI耐药后应用免疫治疗存在潜在获益可能。ICIs 与化疗和/或抗血管生成治疗联用在 EGFR-TKI 治疗后耐药患者中的疗效已被初步证实，如ORIENT-31 临床研究证明了信迪利单抗联合贝代珠单抗类似物IBI305治疗三代EGFR-TKI的疗效。

　　3.新药临床研究

　　细胞毒性药物-抗体偶联制剂(ADCs)是一种将可靶向肿瘤抗原的特异性单抗和具有高效细胞毒性的小分子化疗药物通过连接子偶联而成的新型药物可利用抗体与肿瘤抗原间的特异性结合.将小分子化疗药物输送到肿瘤细胞，发挥肿瘤杀伤作用。ADCs可克服多种三代EGFR-TKI耐药分子机制，在三代EGFR-TKI耐药患者显示出良好的疗效和安全性，如DS1062;

　　双特异性抗体在EGFR-TKI治疗耐药后多项分析展现出不错的疗效，如Amivantamab 、AK112;

　　为克服第三代EGFR-TKIs 靶向耐药，多种第四代EGFR也处于早期临床研究阶段。如JBJ-04-125-02、BLU-945、BLU-701等。

　　共识 7：对于经第三代 EGFR?TKI 治疗耐药后出现广泛进展的患者，针对不同耐药机制，推荐给予相 应的联合治疗如双靶联合治疗、靶向联合化疗/抗血 管治疗或免疫联合化疗/抗血管等治疗手段，同时鼓 励符合条件的患者积极参加新一代 EGFR?TKI 及新 型疗法如 ADC 药物等正在进行的临床试验 ( 共识级别：1A) 。

　　四、耐药治疗后随访管理

　　共识 8：第三代 EGFR?TKI 治疗耐药后进展的晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者经积极治疗后无临床症 状或症状稳定，应定期接受血清学肿瘤标志物及胸腹部增强 CT 等检查;伴有脑、骨转移者需要复查脑患者进行 ctDNA、CTC 动态监测有助于判断预后和制定进一步的治疗策略(共识级别：2A) 。

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